Comparing THC vs. CBD: What’s the Difference?

Fuente: Visual Capitalist

Desarrollada una "lanzadera" para llevar fármacos hasta el cerebro

Detalle de cerebro de ratón. En verde, capilares que forman parte de la barrera hematoencefálica y, en rojo, las moléculas que unidas a la lanzadera del IRB Barcelona han conseguido traspasar la barrera y llegar al cerebro.
BENJAMÍ OLLER (IRB BARCELONA)

Si hay un órgano insustituible —por ahora—, ese es el cerebro. La naturaleza lo ha provisto de la mayor protección posible. Y no solo física, con el cráneo. Hay otra defensa igual de importante pero mucho más sutil: se trata de lo que los expertos llaman la barrera hematoencefálica. Es decir, la impermeabilización de la frontera entre el caudal sanguíneo y las neuronas para evitar que estas sean vulnerables a tóxicos, virus o bacterias que circulen por el cuerpo. Pero también frena la mayoría de los medicamentos que se le dirigen, lo que hace que las enfermedades cerebrales sean tan difíciles de tratar. Esta separación, sin embargo, no es total. El cerebro necesita alimentarse. Y es aprovechando esta necesidad como se ha desarrollado una molécula, una especie de lanzadera, que aprovecha cuando la barrera se abre para colarse. 

El trabajo, que ha publicado Angewandte Chemie, lo ha dirigido Ernest Giralt, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB en catalán) de Barcelona. Lo que han descrito es una miniproteína (un péptido) de solo 12 eslabones (los aminoácidos, como la lisina, alanina, triptófano...) que tiene varias propiedades. “Atraviesa la barrea y es resistente a las proteasas”, dice el investigador. Esto último es muy importante porque los péptidos lineales son muy vulnerables a las enzimas que rompen las proteínas, explica Giralt, y la lanzadera que ellos han descrito dura entre 12 y 24 horas, lo que le da tiempo a ejecutar su cometido. 

Para hacerla resistente al ataque de las proteasas, los investigadores sometieron al péptido a una serie de cambios. El equipo partió de una molécula que se había encontrado “hace años” mediante una técnica aleatoria, pero que tenía el inconveniente de que se degradaba enseguida, dice el investigador. Para protegerla, se la ha sometido a dos cambios. El primero ha sido cambiar el orden de los eslabones (se pasa de una cadena de aminoácidos a-b-c a una c-b-a, con lo que los extremos, que son muy importantes, se mantienen). El segundo es que no se han usado los a, b y c naturales, sino una copia que se caracteriza porque es su imagen especular (si el original tiene un átomo de nitrógeno a la derecha, estos lo tienen a la izquierda). Con ello se consigue burlar durante un tiempo los procesos naturales de su descomposición. 

Para cumplir su misión, este péptido se aprovecha de la necesidad de hierro del cerebro. Este llega ligado a unas proteínas, las transferrinas, que son unas de las que tienen permiso para cruzar la frontera entre los vasos sanguíneos y el cerebro. Para ello “los capilares están llenos de receptores de la transferrina”, explica Giralt. El péptido diseñado por su equipo aprovecha cuando estos receptores abren la puerta “y se cuelan en el parénquima cerebral”, añade. 

En la publicación, los científicos presentan varias pruebas de que si se carga la lanzadera con una molécula, esta entra. Para demostrarlo han usado una nanopartícula fluorescente, y han visto cómo sale del torrente sanguíneo y entra en el cerebro. 

El siguiente paso es usar la lanzadera para pasar fármacos. “El 20% de los humanos necesitará algún día un tratamiento dirigido al cerebro”, dice Meritxell Teixidó, investigadora asociada al IRB. “Ahora tenemos en cocina aplicaciones de verdad”, dice Giralt. Por ejemplo, están probando el sistema para introducir en el cerebro un anticuerpo monoclonal que combata el glioblastoma, uno de los peores tumores cerebrales. “Estamos probando a decorar el fármaco con varias copias de nuestra lanzadera para que así pasen la barrera”, explica. También lo están ensayando para intentar una terapia génica de la ataxia de Friedreich, una enfermedad rara. En este caso, lo que acarrearían entre varias lanzaderas no sería un fármaco, sino un virus con el gen que se quiere introducir en las neuronas defectuosas. “También lo vamos a probar en un tipo terrible de cáncer infantil. Nuestro objetivo es transportar un fármaco que lleve al cerebro la quimioterapia”. Para estos proyectos colaboran con el hospital Vall d’Hebron, el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y el hospital Sant Joan de Deu, respectivamente. 

Los investigadores —Giralt, Teixidó y Roger Prades— han patentado su desarrollo. Le vaticinan mucho futuro. “Estamos viendo un gran interés por parte de la industria farmacéutica. Muchas empresas podrían repescar moléculas prometedoras para engancharlas a nuestras lanzaderas”, opinan.

Autor del Artículo: Emilio De Benito Cañizares

Publicado en: Salud El País

Neurofisiología - Mediadores químicos

Neurofisiología Mediadores QuíMicos from Leonardo Hernandez

Neurotransmisión Central

1.1. neurotrasmisión central from Juan Carlos Soriano Gimenez

Muchas gracias a: Pedro de la Cruz por compartir este documento.

Vias de refuerzo: Dopamina

Vias del refuerzo (Dopamina) por raulespert 

La dopamina es comúnmente asociada con el sistema del placer del cerebro, suministrando los sentimientos de gozo y refuerzo para motivar una persona proactivamente para realizar ciertas actividades. La dopamina es liberada (particularmente en áreas tales como el núcleo accumbens) y el área tegmental central mediante experiencias naturalmente recompensantes tales como la alimentación, el sexo, algunas drogas, y los estímulos neutrales que se pueden asociar con estos. Esta teoría es frecuentemente discutida en términos de drogas tales como la cocaína, la nicotina, y las anfetaminas, las cuales parecen llevar directa o indirectamente al incremento de dopamina en esas áreas, y en relación a las teorías neurobiológicas de la adicción química, argumentando que esas vías dopaminérgicas son alteradas patológicamente en las personas adictas. Sin embargo, según estudios recientes existe una relación en la alteración en los niveles de dopamina producidas por el tabaco y un decremento del riesgo de contraer Parkinson, pero los mecanismos de tal relación aún no se encuentran determinados. (Fuente: Wikipedia)

Biosintesis de la dopamina.

Dopamina: La neurociencia de la metanfetamina

Dopamina: La neurociencia de la metanfetamina por raulespert 

El producto vendido en la calle se conoce por muchos nombres como "anfetas", "meta" y "tiza". El clorhidrato de metanfetamina consiste de pedazos de cristales transparentes parecidos al hielo, que se pueden inhalar fumándolos. En esta forma se conoce como "hielo", "cristal" y "vidrio" en español. Los efectos de la metanfetamina (libera Da) pueden durar hasta 6 o 12 horas. Los adictos a esta sustancia, pueden permanecer despiertos durante varios días. Esto genera un creciente agotamiento físico, psicológico y cognitivo. Sin embargo, la droga bloquea las señales somáticas (como fatiga, sueño, hambre) que advierten sobre el deterioro funcional progresivo. En estos casos, una vez que la droga abandona el organismo, estos sujetos pueden experimentar estados de gran agitación psicomotriz, a veces asociados con comportamientos violentos y delirios persecutorios, llegando a cuadros de disociación psíquica apenas distinguibles de los que caracterizan a una esquizofrenia de tipo paranoide.

Esta quimicamente explicado (Neurotransmisores)

Neurotransmisores: Psicofarmacología

Neurotrasmisores (Video)

Un neurotransmisor es una biomolécula, sintetizada generalmente por las neuronas, que se vierte, a partir de vesículas existentes en la neurona presináptica, hacia la brecha sináptica y produce un cambio en el potencial de acción de la neurona postsináptica. Los neurotransmisores son por tanto las principales sustancias de las sinapsis.

Psicofarmacología Tema 4: La neurotransmisión química como mediadora en la acción de las enfermedades

Tema 4 La Neurotransmisión quimica como mediadora en la acción de enfermedades

Psicofarmacología Tema 1: Los Principios de la Neurotransmisión Química

Tema 1 Los Principios de la Neurotransmisión Química

Neurotransmisores

El tema de los neurotransmisores que hemos tratado con extensión en varias de nuestras entradas se puede complementar muy bien con la visualización de este video sobre la forma en la que actúan los neurotransmisores.

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Neuropéptidos)

Los neuropéptidos son cadenas de una extensión variable aunque corta (entre 2 y menos de 90 aminoácidos). Un péptido mayor de 90 aminoácidos hace parte ya del grupo de las proteínas. Se sintetizan en el aparato de Golgi como precursores sometidos a la acción de varias enzimas que finalmente dan lugar a uno o varios péptidos. Como neurotransmisores tienen diversas funciones como el comportamiento, termoregulación, apetito, sed, sexo, sueño, locomoción, memoria, aprendizaje, desarrollo neural y respuestas al estrés y al dolor.

Pueden actuar por mucho más tiempo que las catecolaminas ya que no son tan rápidamente degradados o recaptados. Son degradados por peptidasas de diferentes clases, pero en algunos casos los fragmentos resultantes pueden conservar alguna actividad. Muchos autores sin embargo, cuestionan la participación de los neuropéptidos en las funciones previamente mencionadas, ya que no atraviesan la barrera hematoencefálica en cantidades suficientes y se requieren cantidades elevadas (nanomoles) que no son las encontradas normalmente con los neuropéptidos (picomoles). Pero debe tenerse en cuenta que un efecto puede ser desencadenado por uno o más neuropéptidos que interactúan con múltiples receptores; adicionalmente los segundos mensajeros podrían ser comunes y aunque el inicio de acción es más lento, la actividad es más prolongada que con las monoaminas (minutos vs. segundos).

Se encuentran en el hipotálamo en altas concentraciones (TRH, CRF, somatostatina y neurotensina), en el hipocampo - giro dentado (somatostatina), en neuronas dopaminérgicas (neurotensina), en neuronas serotoninérgicas (TRH, sustancia P), y en neuronas GABA (somatostatina). Participan además en varías vías como la amígdalomesencefálica [núcleo parabraquial] (neurotensina, somatostatina, CRF), núcleo parabraquial-amígdala (neurotensina) y en locus coeruleus-hipotálamo (CRF). Por su ubicación (hipotálamo) participan en la retroalimentación de diferentes ejes neuroendocrinos y a menudo siguen ritmos circadianos.

Los neuropéptidos también se unen a receptores para producir sus efectos ; receptores que de la misma manera que los aminérgicos, deben interactuar con diferentes segundos mensajeros (AMPc, GMPc, proteínkinasa A y C, fosfatidil inositol, diacilglicerol y Ca++-calmodulina). Algunos neuropéptidos interactúan con canales de Na+, Ca++ y K+, permitiendo su apertura o cierre.

Participan en diferentes entidades psiquiátricas; la somatostatina y el CRF se han encontrado reducidos en las interneuronas de la corteza cerebral y en LCR en pacientes con enfermedad de Alzheimer, al parecer por elevadas concentraciones de somatostatina-peptidasa. En pacientes con melancolía, la CRF y la TSH se encuentran incrementadas en LCR. En esquizofrenia no se han detectado alteraciones mayores; sin embargo la neurotensina puede estar severamente alterada en esquizofrenia, e incluso incrementada, cuando se administra un tratamiento con antipsicóticos (Nemeroff, 1991).

Las encefalinas son los péptidos opioides más ampliamente distribuidos en el sistema nervioso (interneuronas en el cuerno dorsal de la médula, striatum, caudado, putamen, globus pallidus, sistema límbico, núcleo del tracto solitario). Actúan sobre diferentes tipos de receptores : mu , delta (inhiben el AMPc y activan canales de K+) y kappa (inhibe canales de Ca++). En cuanto a sus efectos clínicos, los receptores m se especializan en analgesia, euforia e indiferencia ante el estrés anticipado. Los receptores delta ubicados en el sistema límbico producen efectos de euforia, pero cuando se ubican en otras localizaciones producen analgesia y sedación. Los kappa al ser estimulados producen un efecto antitusígeno, analgésico y sedativo. Los receptores sigma no son verdaderos receptores opioides ; son estimulados por la fenciclidina (PCP) y son contribuyen a los efectos disfóricos y alucinatorios que acompañan la administración de dicha sustancia y que han sido atribuidos en primera instancia a la transmisión serotoninérgica (Reisine, 1994).

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Glicina)

Estructura química de la Glicina.

Es un aminoácido no esencial en la dieta proveniente de la serina y del glioxilato, abundante a nivel de la materia gris de la médula espinal donde se comporta como inhibidor de la excitabilidad de las motoneuronas a través de las interneuronas. Al SNC sólo accede por difusión pasiva a través del LCR pues no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Interactúa con dos tipos de receptores unidos a canales iónicos (Cl -) constituidos por tres subunidades a y dos subunidades b: 1) inhibitorio (o sensitivo a la estricnina) y 2) sitio de reconocimiento para la glicina en receptores NMDA (no sensibles a la estricnina) (Greenamyre & Porter, 1994), donde podría atenuar los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia en sujetos resistentes a los antipsicóticos. Además de la glicina, la b-alanina, taurina, L-alanina, L-serina y prolina muestran alguna afinidad. El bloqueo con estricnina del receptor inhibitorio lleva a excitación y convulsiones.

Se ha demostrado una recaptación dependiente de Na+ y de alta afinidad en células de la glía y neuronas, a nivel de la corteza, cerebelo, hipotálamo, retina y tallo cerebral (Javitt & Zukin, 1995).

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Acido Glutámico)

Estructura química del Acido Glutámico.

1. Vías:

el glutamato es el principal neurotransmisor en la cóclea, retina, bulbo olfatorio y células piramidales de la corteza cerebral; participa en vías tálamocorticales y corticoestriales (con efectos antagónicos a las vías nigro-estriales dopaminérgicas) y en vías internas del hipocampo (región CA3).

2. Síntesis:

El estímulo glutamaérgico parece ser necesario para la realización de múltiples funciones de tipo excitatorio. El glutamato no cruza la barrera hematoencefálica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfa-ketoglutarato y la deaminación de la glutamina por acción de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de Ca++; se almacena en las vesículas presinápticas, y su liberación es mediada no sólo por la despolarización neuronal, sino también por la retroalimentación positiva que permite que una molécula de glutamato liberada al unirse con un receptor presináptico, induzca la liberación de otras moléculas. El control en la síntesis sin embargo se debe a la concentración de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores (Kalb, 1995):

1. NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D): Su activación sólo por estímulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de Ca++ (que lleva a la síntesis de óxido nítrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500 milisegundos. Para su activación no sólo requiere de la unión de 2 moléculas de glutamato al receptor sino también de la unión de un modulador alostérico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando así el bloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisión sináptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activación del receptor NMDA es fundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retención de información a largo plazo. Sin embargo, su activación patológica por excesiva liberación de glutamato, produce brotes hipersincrónicos de poliespigas (fenómeno "Kindling" o de aprendizaje epiléptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988). Su inactivación puede llevar a síntomas psicóticos por lo que se presume una importante participación en el mecanismo patológico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamatérgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995).
2. AMPA (GluR1 - GluR4): Produce la apertura de canales rápidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estímulos de baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 sólo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990).
3. Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2): Su activación genera un efecto similar al que se produce por excitación del primer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versiones terminadas en GluR5 y GluR6.
4. trans-ACPD (metabotrópico : mGluR1 - mGluR6): mGluR1 y mGluR5 actúan sobre la proteína Gp, produciendo la movilización intracelular de Ca++ y activación de la proteínkinasa C. Su activación conduce a una excitación lenta con posible potenciación a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre la actividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, permitió observar que el glutamato no sólo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rápida elevación y breve duración del glutamato liberado en la sinápsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).

4. Acciones:

A través de la despolarización de larga duración de los receptores NMDA, se postula que podría estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, así como en la guía de la migración neuronal, sinaptogénesis, representación espacial y auto-organización cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro & Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad. Su activación además, puede tener efectos neuroprotectores o neurotóxicos (Cotman et al., 1995).

5. Patología:

La lesión de vías corticoestriales y corticotalámicas podría participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia. La lesión de vías hipocámpicas (región CA3) puede ser importante en la etiología de la demencia. La entrada masiva de Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podría conducir a una excitotoxicidad con lesión y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle & Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfunción o disregulación puede permitir a expresión de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988).

Bases moleculares de la Psicofarmacología (GABA)

Estructura química del GABA.

1. Vías:

Las neuronas GABAérgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulación (interneuronas) que interactúa con los sistemas aminérgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el núcleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. Células GABAérgicas tipo enmarañadas, en forma de cesta y axo-axónicas, median ritmos de disparo específicos (oscilaciones de 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).

2. Síntesis:

El GABA es un ácido orgánico derivado del ácido glutámico por acción de la glutamato descarboxilasa y piridoxina (vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentración de GABA o glutamato (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores:

Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conociéndose tres tipos del primero: A, B y C (Javitt & Zukin, 1995).

1. complejo iónico GABA-A: Es el más importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. El complejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de éstas: alfa1-alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un complejo iónico funcional (tetrámero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontrados en las subunidades beta, mientras la participación de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a las BZD (Schofield et al., 1987). El complejo iónico GABAA recibe información no sólo del GABA y las BZD, sino también de otras sustancias como picrotoxina y barbitúricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl- a la célula siguiendo un gradiente de concentración y conduciendo a una disminución en el potencial de acción. Los sitios de unión benzodiacepínicos (tipo 1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostéricos de la acción del GABA, prolongando o acortando la duración de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al., 1986). Existen otros receptores benzodiacepínicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados periféricos o mitocondriales, que se ubican en las células gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testículos, riñones, hígado y células tumorales, que facilitan la translocación del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebral sugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesos patológicos como la encefalopatía hepática (Mullen et al., 1990) y el estupor idiopático recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias tóxicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992).
2. GABA-B: Se ubican presinápticamente en terminales GABA y glutamato y postsinápticamente en células hipocámpicas. Su concentración es mayor a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. Modulan las cascadas de segundos mensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberación de neurotransmisores presinápticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarización.

4. Acciones:

El aumento de la concentración de este ácido a nivel sináptico posee una acción relajante sobre las fibras musculares estriadas. Además, el GABA inhibe la sobreexcitación nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptogénica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansiolítico. Las vías GABAérgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vías dopaminérgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicóticos a largo plazo. Otras vías van del striatum al globus pallidus inhibiendo el núcleo subtalámico e impidiendo la aparición de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).

5. Patología:

Su disfunción está presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueño. Se ha detectado una disminución en el número y anormalidades en la distribución de neuronas GABAérgicas de la corteza (lámina cortical supragranular) en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores GABA.

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Serotonina)

Estructura química de la Serotonina.

1. Vías:

origen: Núcleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas ascendentes. El núcleo del rafe dorsal se localiza en la porción ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor número de neuronas serotoninérgicas del cerebro (unas 165 mil en humanos). El núcleo del rafe medio está localizado en la porción central de la protuberancia (Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema límbico parecen ser las más involucradas en la regulación de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientras las neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninérgicas del rafe establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores b-adrenérgicos (Graham-Smith, 1992). Las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan a liberación de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el núcleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripción genética, siendo importantes en los mecanismos de modulación de la respuesta al estrés (Leonard, 1993). En síntesis, la interacción entre los subsistemas serotoninérgicos y otros neurotransmisores permite la acción reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización, el pensamiento, la cognición, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992).

proyección: locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema límbico, hipotálamo, tálamo, striatum, neocortex, cerebelo y médula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el plexo mientérico, plaquetas, tiroides y células enterocromafines.

2. Síntesis: 

Depende de la recaptación activa de triptófano por una bomba en un proceso altamente competido con otros aminoácidos. Luego es metabolizado por la triptófano-5-hidroxilasa convirtiéndose en 5-hidroxitriptófano, que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). El exceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptófano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la acción de la triptofano-5-hidroxilasa.

3. Receptores:

Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991; Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 y otros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan señales de transducción medidas por proteína G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C) que usan señales de transducción mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cuales interactúan con canales iónicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinápticos son de tipo 5-HT1D y modulan la liberación de serotonina. A nivel postsináptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones límbicas y los 5-HT2 en regiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los más importantes están (Tecott, 1995):

1. 5-HT1A: Las mayores densidades de este receptor se encuentran en células neuronales postsinápticas a nivel de sistema límbico, hipotálamo, tallo cerebral, en la región hipocámpica CA1, núcleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporción en víctimas de suicidio no violento. También conforman autoreceptores y receptores somatodendríticos a nivel del núcleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotoninérgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crónica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permiten una mayor liberación de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a proteínas Gi, ligadas a canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarización de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPc basal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibición de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolíticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5 (Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor.
2. 5-HT1B: En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hámster a nivel de rafe, hipocampo (CA1), striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas no dopaminérgicas, en el colículo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estímulo inhibe la liberación de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a proteína Gi. Han sido implicados en la regulación del apetito, ansiedad, agresión y comportamiento sexual.
3. 5-HT1D: Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos genes humanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados: 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de los roedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homología del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados en vasos sanguíneos intracraneanos del árbol de la arteria carótida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstricción. El Sumatriptán, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraña por la activación de estos receptores en los vasos sanguíneos cerebrales. También se encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberación de serotonina (autoreceptores) (hipocampo, striatum y amígdala). Unido a proteína Gi.
4. 5-HT1E: Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, donde se detectan los más altos niveles. Exhibe una homología de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (Gi). Su función no ha sido aún determinada.
5. 5-HT1F: Acoplado a proteína Gi. Comparte el 70% de la información genética con el 5-HT1E. Se ha detectado en neuronas pre y postsinápticas de corteza, hipocampo, tálamo, rafe dorsal, tubérculo olfatorio y striatum. Sitio de unión para el Sumatriptán (antimigrañoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993).
6. 5-HT2A y 5-HT2B: El clásico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Se encuentran principalmente en células postsinápticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, núcleo accumbens, núcleo y tubérculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). También en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y médula espinal, llevando a vasoconstricción, agregación plaquetaria, broncoconstricción, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminérgicas facilitando la liberación de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (acción psicotogénica) y en interneuronas GABAérgicas (Owens & Risch, 1995; Mansour, 1995). Se unen a proteína Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A: una fase de despolarización lenta asociada con una reducción de la conductancia del K+ y una fase de posthiperpolarización controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulación del sueño y en la mediación de los efectos alucinógenos del LSD (ácido lisérgico dietilamida). Un "down-regulation" de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteraciones en los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C.
7. 5-HT2C (5-HT1C): Receptor acoplado a proteína Gp (ligada a la hidrólisis del fosfoinositol). En células postsinápticas del plexo coroides, subiculum, hipotálamo, rafe dorsal, sustancia nigra, núcleo accumbens, corteza cingulada, sistema límbico, hipocampo ventral, septum, amígdala, locus coeruleus, tálamo y ganglios basales. El m-CPP, un metabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninérgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de ánimo, supresión del apetito, incremento en la producción de LCR, un efecto modulador del sueño, inhibición de la locomoción, elevación de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolíticos en roedores. En humanos, en cambio, la estimulación de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los síntomas de pacientes con trastorno de pánico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homología estructural con el receptor 5-HT2A (69% de homología en los aminoácidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que obligó a su reubicación (antes se denominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993).
8. 5-HT3: Ligado a canales iónicos de Na+ y K+ pre y postsinápticos, produciendo efectos despolarizantes excitatorios rápidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsinápticas de cortex, hipocampo, amígdala, rafe dorsal, área postrema, corteza entorrinal y región límbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Su activación lleva al incremento de la liberación de dopamina en las vías mesolímbica y nigro-estriatal. Se ha visto una expresión transitoria del receptor en un número de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciación celular y en la migración a estas estructuras y muchas otras más como columna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrón se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el área postrema o en regiones entéricas. También se ha propuesto una función en la modulación de la nocicepción por su localización en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analgésicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolíticos y mejoran la función cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los síntomas de abstinencia de nicotina, cocaína, etanol y benzodiacepinas.
9. 5-HT4: Receptor postsináptico a nivel del colículo superior, tubérculo olfatorio, sustancia nigra, núcleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema límbico y ganglios basales. Acoplado a proteína Gs. Estimula la proteínkinasa A, inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activación del receptor causa una respuesta excitatoria lenta y en el sistema nervioso entérico, facilita la liberación de acetilcolina, jugando un papel importante en la peristalsis.
10. 5-HT5: Se ha localizado en neuronas postsinápticas de hipocampo, corteza, tálamo, cerebelo y puente (Erlander et al., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en células transfectadas. Presenta 2 subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B con una homología cercana al 70%.
11. 5-HT6: Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinápticas del striatum, sistema límbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estos receptores. Acoplado a proteína Gs.
12. 5-HT7: Se localiza en neuronas pre y postsinápticas del hipotálamo, tálamo, hipocampo, amígdala, cerebelo y núcleo del rafe, donde se acopla a proteína Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en la regulación serotoninérgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del núcleo supraquiasmático. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administración de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).

4. Transportador:

La administración de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazina revela sitios de unión en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, así como en tejidos periféricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unión en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unión corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana axonal y en el soma de amígdala, tálamo, hipotálamo, región CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y núcleos del rafe, que confirman la alta colocalización de las terminales serotoninérgicas en núcleos noradrenérgicos y dopaminérgicos (sitios de alta regulación). Un locus genómico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminución del Bmáx de los sitios de unión en el transportador de serotonina y una disminución de la captación de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de una sustancia endógena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captación de serotonina. Esta sustancia permitiría monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podría servir de marcador biológico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, múltiples péptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfa-1-glicoproteína ácida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos.

5. Acciones:

Control del sueño-vigilia, inducción del sueño REM, sueño de ondas lentas, inhibición de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor exaltado, regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de acción = 7-8 a.m.) (Montgomery & Fineberg, 1989).

6. Patología:

El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresión impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la función de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraña (Pizotifeno, Sumatriptán, Metisergida), ansiedad (Buspirona), depresión, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (López-Ibor, 1988; 1992).

La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, la exaltación del ánimo, disminución de la sensibilidad al dolor, la regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los núcleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas que van al cerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema límbico, involucrándose en la regulación de los estados mentales y emocionales. Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores beta-adrenérgicos. Además, las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan la liberación de dopamina en el striatum. En síntesis, la interacción entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una acción reguladora en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción (percepción del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos también el reloj biológico del organismo).

La serotonina proviene del triptófano por la acción de la triptófano-5-hidroxilasa.

Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el número de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Los autoreceptores presinápticos que disminuyen la liberación de serotonina al espacio sináptico y que se encuentran en la membrana presináptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsináptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los más prominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con síntomas depresivos y de ansiedad. También se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina, la Olanzapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores.

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Acetilcolina)

Estructura química de la Acetilcolina.

1. Vías:

origen: formación reticular del tallo cerebral

proyección: hipotálamo, tálamo, vías ópticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante).

2. Síntesis:

Unión de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, más acetilCoA proveniente de la mitocondria por acción de la acetilcolina transferasa.

3. Receptores:

Muscarínicos (disminuyen la formación de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) y nicotínicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacídica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983). Los receptores nicotínicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptores muscarínicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994):

1. m1: Se ubican principalmente en elementos postsinápticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales), del hipocampo y la amígdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tálamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol.
2. m2: Son los receptores más ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axónicas presinápticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum (15-20%) y el tálamo, entre otras. Por su localización y su relación con proteína Gi, participan en la regulación de la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores.
3. m3 y m5: Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminales presinápticas del striatum).
4. m4: Se encuentran como el más abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la vía de salida "directa" y a sinápsis que reciben impulsos de aminoácidos excitatorios de la corteza y el tálamo; también se hallan en la corteza y el hipocampo (15-20%).

4. Acciones:

Inducción del sueño REM, facilitación de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tiene diversos efectos psicofarmacológicos, como el incremento del umbral, sedación / relajación, funcionamiento cognitivo y supresión del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tálamo pueden revelar efectos de mejoría en la memoria y la atención. Grupos celulares de neuronas colinérgicas (Ch1 - Ch4) son particularmente sensibles a los estímulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estímulos. El bloqueo muscarínico con escopolamina atenúa la respuesta cortical P-300 ante estímulos novedosos, mientras la lesión en animales del grupo celular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Además de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicas presinápticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podría deberse a la activación de factores transcripcionales como neurotropina (Arneric et al., 1995).

5. Patología:

Disminución de receptores muscarínicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esquizofrenia (un 88% de los esquizofrénicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estímulos auditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresión, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenómeno de reforzamiento caracterizado por adaptación al estrés (efecto ansiolítico por incremento en la liberación de supuestas sustancias benzodiacepínicas endógenas), incremento de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995).

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Noradrenalina)

Estructura química de la Noradranalina.

1. Vías:

origen: locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (núcleo motor del vago y tracto solitario)

proyección: núcleo supraóptico y núcleos periventriculares del hipotálamo, tálamo, neocorteza, telencéfalo basal, formación reticular, cerebelo y médula espinal.

2. Síntesis:

La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesículas presinápticas.

3. Receptores:

1. beta1 y beta2: alta concentración en neuronas. Ligados a proteínas Gs.
2. alfa1B y alfa1D: Ligados a proteína Gp.
3. alfa1A: Ligado a proteína Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal
4. alfa2: Acoplados a proteínas Gi. Inhiben la liberación de NA en las terminales nerviosas.

4. Transportador:

El transportador de noradrenalina es una proteína de membrana con 12 dominios intramembranales que permite la recaptación presináptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para este transportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradrenérgicas como el locus coeruleus y los núcleos hipotalámicos. Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendríticas (cerca a los sitios de liberación y respuesta). Un locus genómico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de NA ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser desaminado por la MAO mitocondrial axoplásmica.

5. Acciones:

Participa en el sistema de control sueño-vigilia, humor exaltado, disminución de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendizaje (pico de acción = 3 p.m.). Una moderada activación del locus coeruleus (LC) se acompaña de un procesamiento óptimo de la información, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeño en circunstancias que requieren atención sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permiten concluir que una baja actividad del LC puede promover la atención a lo contextual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atención sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).

6. Patología:

Se han encontrado alteraciones en los niveles sinápticos y en las tasas de disparo de las células del LC en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, manía y depresión (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanente activación del LC llevando a una alteración en la respuesta a estímulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrés agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina (NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposición crónica al estrés, los niveles de NA cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la síntesis de NA (más que en su liberación). Adicionalmente, el estrés incrementa la expresión de la tirosina hidroxilasa en los cuerpos celulares del LC. La NA también participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activación del LC se ha asociado a la antinocicepción por sus proyecciones a la médula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (de abuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocaína, los anfetamínicos (inicialmente depletando NA y luego inhibiendo la descarga a través de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino & Aston-Jones, 1995).

La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, exaltación del ánimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenérgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un núcleo ubicado en una porción del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corteza, la región límbica, la formación reticular y la médula espinal.

La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesículas presinápticas.

La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinápticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal y favorecen la liberación de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores e inhiben la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas.

La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenérgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presináptica.

Bases moleculares de la Psicofarmacología (Dopamina)

Estructura química de la dopamina.

1. Vías:

origen: mesencéfalo (área tegmental ventral y sustancia nigra).

proyección: Los receptores del sistema dopaminérgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.

El sistema de clasificación tradicional reconoce cuatro grandes vías de proyección mencionadas abajo. Sin embargo, algunos autores piensan que el mismo no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminérgicos son responsables de las inervaciones dopaminérgicas de áreas corticales y mesolímbicas bien definidas. Así, células de la sustancia nigra se proyectan no sólo al striatum, sino también a ciertos sitios corticales y mesolímbicos. Las neuronas del área tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervación dopaminérgica estriatal (Roth & Elsworth, 1995).

1. sistema nigroestrial: Las neuronas A8 (formación reticular mesencefálica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra) establecen conexiones sinápticas con caudado, putamen, núcleo amigdaloide central. Existen dos vías nigroestriales: directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2, mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & González, 1995; Mansour, 1995).
2. sistema mesolímbico: Las neuronas A10 (mesencéfalo y área tegmental ventral) hacen conexiones sinápticas en núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, estría terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cíngulo (Lindvall et al., 1974).
3. sistema mesocortical: Las proyecciones mesocorticales no procesan información por sí mismas, están involucradas en la cognición y modulación de los mecanismos de motivación y recompensa por medio de la disminución de señales débiles y la potenciación de señales fuertes (incremento del rango entre señal y ruido) (Spitzer, 1996).
4. sistema tuberoinfundibular: Permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas A12 que van del núcleo arcuato del hipotálamo a la cara externa de la eminencia media en los vasos portales hipotálamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalámico (diencéfalo) modula aspectos de la función hipotalámica a través de neuronas A11 (hipotálamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotálamo), A14 (hipotálamo periventricular rostral) y A15 (región periventricular del hipotálamo y núcleo hipotalámico supraóptico) (Mansour, 1995).

2. Síntesis:

El proceso de síntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminérgicas por difusión facilitada; la hidroxilación de la tirosina, por la acción de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formación de L-dopa, que es a su vez descarboxilada a dopamina en las vesículas presinápticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberación sináptica de dopamina estimula la acción de la TH e incluso induce la producción de nuevas enzimas en el soma neuronal. Una característica de las neuronas dopaminérgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no sólo de las terminales presinápticas, sino también de los cuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976). .

3. Receptores:

Existen 5 categorías de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta (Jenner, 1995).

• Dopa 1 (D1): Asociados con el estímulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gs). Se ha detectado RNAm para receptores D1 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens, giro dentado ventral, núcleo supraquiasmático del hipotálamo, cerebelo, amígdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontrado receptores D1 en áreas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, núcleo subtalámico y sustancia nigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus células de origen a las áreas terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en una distribución no homogénea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudado-putamen, en la porción rostral del núcleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribución similar a la de receptores D2, pero sin comportarse como autoreceptor. Se ha identificado una gran colocalización de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el núcleo accumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado de desensibilización (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interacción se ha utilizado para el diseño de fármacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimula receptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospecha que hay otros receptores D1 (subtipos) y que podrían no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor.
• Dopa 2 (D2): Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gi). Se han detectado niveles de RNAm del receptor D2 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens e hipófisis y en sustancia nigra y área tegmental ventral, sugiriendo su localización tanto en membrana postsináptica como presináptica (Nagy et al., 1978). También se encuentran a nivel del hipocampo, hipotálamo lateral y medial, núcleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homogénea en el caudado-putamen, con mayores niveles en la porción dorsolateral rostral (de allí su asociación con funciones motoras más que con funciones límbicas propias de la porción central de estos núcleos). Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos y en menor grado por dibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol. Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentación negativa en la neurona presináptica por una alteración en la cinética de la TH o por disminución del umbral de despolarización (Wilcox & González, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2 corto y D2 largo) presentes hasta en un 4% de la población como consecuencia de múltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unión a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con la administración repetida de Haloperidol se produce un "up-regulation" de los receptores D2 en ratas, principalmente de la variante D2 corto (Arnauld et al., 1991).
• Dopa 3 (D3): Localización casi selectiva en áreas límbicas como estría terminalis, islas de Calleja, núcleo accumbens, caudado-putamen ventral, hipotálamo (núcleo mamilar medial), lóbulos 9 y 10 del cerebelo, amígdala e hipocampo (su estimulación puede llevar a síntomas psicóticos). Estas áreas reciben proyecciones del área tegmental ventral y son parte del tracto dopaminérgico mesolímbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que los receptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los fármacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podrían llevar a un efecto antipsicótico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales con un rango de unión D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan sólo 2 a 3.
• Dopa 4 (D4): Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminérgicos que el receptor D2. Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. Seeman et al. reportaron que en sujetos esquizofrénicos los receptores D4 se encuentran en una proporción 6 veces mayor a nivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos extrapiramidales por los fármacos que actúan sobre ellos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotálamo, el hipocampo, las islas de Calleja y el bulbo olfatorio son áreas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad (Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 también poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada una consistente en una o más repeticiones de 16 aminoácidos a nivel de la tercera asa citosólica (Van Tol et al., 1992). La Clozapina exhibe las mismas constantes de disociación para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutación en el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeños y afroamericanos. Esta mutación resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una deleción de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995).
• Dopa 5 (D5): Perfil de unión al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor por dopamina; también utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el núcleo parafascicular del tálamo y bajas concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no parecen ser funcionales. La localización de receptores D5 en el núcleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que éste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.

4. Transportador:

Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992): uno está localizado en las vesículas de almacenamiento y es importante en la captación de catecolaminas para su almacenamiento. El otro está localizado en la membrana presináptica y es responsable de la captación (recaptación) del neurotransmisor liberado al espacio sináptico. La noradrenalina es también un sustrato del transportador. Consiste en una proteína de membrana que la atraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molécula de ATP. El influjo del neurotransmisor está ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocaína se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captación de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sináptico (Ritz et al., 1987).

5. Acciones:

Humor exaltado, marcada activación comportamental, conducta agresiva y sexual, emésis, sueño de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinación de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de la colocalización de las neuronas dopaminérgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminérgico. Las neuronas GABAérgicas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo y en las células periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutamaérgicas colocalizan con las dopaminérgicas en el cerebro medio. Los receptores nicotínicos, GABA-A, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, mu y kappa y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las células dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el área tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).

6. Patología:

Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes los síntomas psicóticos positivos).

La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. También participa en la exaltación del ánimo, en la activación comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminérgicas tienen su soma (cuerpo) en varios núcleos ubicados en una porción del tallo cerebral llamada mesencéfalo. Estos núcleos se denominan área tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como:

1. los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulación de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal).
2. el sistema límbico relacionado con la expresión y experimentación de sentimientos y emociones (sistema mesolímbico).
3. la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical)

Adicionalmente, las vías dopaminérgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas que van desde el hipotálamo hasta la hipófisis.

La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en las vesículas presinápticas.

La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta.

• Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilización. Este control parece estar perdido en los trastornos psicóticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1.
• Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema límbico, los ganglios basales y la hipófisis. Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos clásicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apatía, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol.
• Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en áreas límbicas.
• Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con el receptor D2.
• Los receptores D5 tienen un perfil de unión similar al de los receptores D1.