Bases moleculares de la Psicofarmacología (Acido Glutámico)

Estructura química del Acido Glutámico.

1. Vías:

el glutamato es el principal neurotransmisor en la cóclea, retina, bulbo olfatorio y células piramidales de la corteza cerebral; participa en vías tálamocorticales y corticoestriales (con efectos antagónicos a las vías nigro-estriales dopaminérgicas) y en vías internas del hipocampo (región CA3).

2. Síntesis:

El estímulo glutamaérgico parece ser necesario para la realización de múltiples funciones de tipo excitatorio. El glutamato no cruza la barrera hematoencefálica, es sintetizado en las terminales nerviosas proveniente del alfa-ketoglutarato y la deaminación de la glutamina por acción de la glutaminasa localizada en la mitocondria y favorecida por la presencia de Ca++; se almacena en las vesículas presinápticas, y su liberación es mediada no sólo por la despolarización neuronal, sino también por la retroalimentación positiva que permite que una molécula de glutamato liberada al unirse con un receptor presináptico, induzca la liberación de otras moléculas. El control en la síntesis sin embargo se debe a la concentración de glutamato y de amonio (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores (Kalb, 1995):

1. NMDA (subunidades NMDAR1 y NMDAR2A - 2D): Su activación sólo por estímulos de alta frecuencia produce la apertura de canales de Ca++ (que lleva a la síntesis de óxido nítrico) y Na+ con despolarizaciones prolongadas de hasta 500 milisegundos. Para su activación no sólo requiere de la unión de 2 moléculas de glutamato al receptor sino también de la unión de un modulador alostérico como la glicina en un sitio ubicado en el canal de Ca++, contrarrestando así el bloqueo ejercido por el Mg++ a nivel del mismo durante la transmisión sináptica normal (Mayer et al., 1984 ; Nowak et al., 1984 ; Johnson & Ascher, 1987 ; Greenamyre & Porter, 1994). La activación del receptor NMDA es fundamental para procesos relacionados con el aprendizaje y la retención de información a largo plazo. Sin embargo, su activación patológica por excesiva liberación de glutamato, produce brotes hipersincrónicos de poliespigas (fenómeno "Kindling" o de aprendizaje epiléptico inducido) y facilita los procesos de muerte neuronal (Choi, 1988). Su inactivación puede llevar a síntomas psicóticos por lo que se presume una importante participación en el mecanismo patológico de la esquizofrenia (hipofuncionalidad); desafortunadamente hay pocas evidencias de la eficacia de los agonistas glutamatérgicos en esa enfermedad (Owens & Risch, 1995).
2. AMPA (GluR1 - GluR4): Produce la apertura de canales rápidos de Na+, K+ y Ca++ y pueden ser activados por estímulos de baja frecuencia a diferencia de los NMDA. Para GluR2 sólo permeabilidad al Na+ (Keinanen et al., 1990).
3. Kainato (GluR5 - GluR7 y KA1 - KA2): Su activación genera un efecto similar al que se produce por excitación del primer tipo de receptor AMPA, pero no es afectado por el zinc. La permeabilidad al Ca++ es para versiones terminadas en GluR5 y GluR6.
4. trans-ACPD (metabotrópico : mGluR1 - mGluR6): mGluR1 y mGluR5 actúan sobre la proteína Gp, produciendo la movilización intracelular de Ca++ y activación de la proteínkinasa C. Su activación conduce a una excitación lenta con posible potenciación a largo plazo. Los otros receptores mGluR inhiben la adenilciclasa. Un estudio reciente sobre la actividad del receptor mGluR1 en neuronas dopaminérgicas del cerebro medio, permitió observar que el glutamato no sólo se comporta como un neurotransmisor excitatorio ; una rápida elevación y breve duración del glutamato liberado en la sinápsis puede mediar un efecto inhibitorio por el aumento de la conductancia de K+ (Fiorillo & Williams, 1998).

4. Acciones:

A través de la despolarización de larga duración de los receptores NMDA, se postula que podría estar implicado en funciones de memoria, aprendizaje y plasticidad neuronal, así como en la guía de la migración neuronal, sinaptogénesis, representación espacial y auto-organización cortical en edades tempranas del desarrollo (Komuro & Rakic, 1993 ; Bliss & Collingridge, 1993). Una sustancial evidencia indica que los receptores mGluRs tienen papel importante en el desarrollo de la plasticidad. Su activación además, puede tener efectos neuroprotectores o neurotóxicos (Cotman et al., 1995).

5. Patología:

La lesión de vías corticoestriales y corticotalámicas podría participar en las alteraciones propias de la esquizofrenia. La lesión de vías hipocámpicas (región CA3) puede ser importante en la etiología de la demencia. La entrada masiva de Ca++ permitida por los receptores de glutamato cuando se estimulan excesivamente, podría conducir a una excitotoxicidad con lesión y muerte neuronal (principalmente en la vida temprana) como la apreciada en la esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington o enfermedad de Alzheimer (Coyle & Puttfarcken, 1993). El bloqueo de receptores NMDA o su disfunción o disregulación puede permitir a expresión de esquizofrenia en individuos constitucionalmente predispuestos (Choi, 1988).