Bases moleculares de la Psicofarmacología (Acetilcolina)

Estructura química de la Acetilcolina.

1. Vías:

origen: formación reticular del tallo cerebral

proyección: hipotálamo, tálamo, vías ópticas, ganglios basales, hipocampo, corteza (sistema reticular activante).

2. Síntesis:

Unión de Colina, recaptada por un transportador activo dependiente de Na+, más acetilCoA proveniente de la mitocondria por acción de la acetilcolina transferasa.

3. Receptores:

Muscarínicos (disminuyen la formación de AMPc e incrementan el recambio de fosfatidilinositol bifosfato) y nicotínicos (GMPc) (cuya secuencia aminoacídica fue la primera en determinarse por Noda et al. en 1983). Los receptores nicotínicos pueden dividirse en subtipos de baja, alta y superalta afinidad. Cinco (5) receptores muscarínicos (m) han sido identificados en el cerebro humano (Levey, 1994):

1. m1: Se ubican principalmente en elementos postsinápticos en varias regiones de la corteza cerebral (neuronas piramidales), del hipocampo y la amígdala (35-60%), en el striatum (35-40%) y en el tálamo y otras regiones de la base del cerebro en menor cantidad. Ligado al sistema intracelular fosfoinositol.
2. m2: Son los receptores más ampliamente distribuidos y se ubican en terminales axónicas presinápticas en las regiones corticales (neuronas no piramidales) y el hipocampo, con altos niveles en la corteza occipital (15-35%), el striatum (15-20%) y el tálamo, entre otras. Por su localización y su relación con proteína Gi, participan en la regulación de la liberación de acetilcolina y otros neurotransmisores.
3. m3 y m5: Se encuentran en poca cantidad (5-10% del total) en varias regiones cerebrales (el m3 a nivel de terminales presinápticas del striatum).
4. m4: Se encuentran como el más abundante subtipo en el striatum (45%), asociados a la vía de salida "directa" y a sinápsis que reciben impulsos de aminoácidos excitatorios de la corteza y el tálamo; también se hallan en la corteza y el hipocampo (15-20%).

4. Acciones:

Inducción del sueño REM, facilitación de la memoria, control neuromuscular del movimiento. La nicotina tiene diversos efectos psicofarmacológicos, como el incremento del umbral, sedación / relajación, funcionamiento cognitivo y supresión del apetito. Acciones en el hipocampo, la corteza cerebral y el tálamo pueden revelar efectos de mejoría en la memoria y la atención. Grupos celulares de neuronas colinérgicas (Ch1 - Ch4) son particularmente sensibles a los estímulos novedosos y a la relevancia motivacional de esos estímulos. El bloqueo muscarínico con escopolamina atenúa la respuesta cortical P-300 ante estímulos novedosos, mientras la lesión en animales del grupo celular Ch4 puede causar trastornos severos de la memoria (Mesulam, 1995). Además de disminuir el deterioro cognitivo, la nicotina puede tener acciones neuroprotectoras al prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicas presinápticas del sistema nigro-estriatal, lo cual podría deberse a la activación de factores transcripcionales como neurotropina (Arneric et al., 1995).

5. Patología:

Disminución de receptores muscarínicos en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington y esquizofrenia (un 88% de los esquizofrénicos son fumadores, posiblemente por el efecto restaurador de los estímulos auditivos [P50] de la nicotina); aumento en depresión, alcoholismo. A pesar del efecto neuroprotector de la nicotina ya descrito, esta sustancia puede conducir a un fenómeno de reforzamiento caracterizado por adaptación al estrés (efecto ansiolítico por incremento en la liberación de supuestas sustancias benzodiacepínicas endógenas), incremento de la capacidad cognitiva y euforia subjetiva, que pueden ser de un gran potencial adictivo (Arneric et al., 1995).