Bases moleculares de la Psicofarmacología (Serotonina)

Estructura química de la Serotonina.

1. Vías:

origen: Núcleos del rafe dorsal (neuronas B6 y B7) y medio (neuronas B5 y B8) del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas ascendentes. El núcleo del rafe dorsal se localiza en la porción ventral de la sustancia gris periacueductal, conteniendo el mayor número de neuronas serotoninérgicas del cerebro (unas 165 mil en humanos). El núcleo del rafe medio está localizado en la porción central de la protuberancia (Tork, 1990). Las neuronas B5 y B8 que establecen conexiones con la corteza, giro dentado y el sistema límbico parecen ser las más involucradas en la regulación de los estados mentales y emocionales (Molliver, 1987), mientras las neuronas B6 y B7 proveen inervaciones en el striatum (Tork, 1990). Las neuronas serotoninérgicas del rafe establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores b-adrenérgicos (Graham-Smith, 1992). Las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan a liberación de dopamina en el cerebro medio, el striatum y el núcleo accumbens (Meltzer, 1992). Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas poseen receptores glucocorticoides que alteran la transcripción genética, siendo importantes en los mecanismos de modulación de la respuesta al estrés (Leonard, 1993). En síntesis, la interacción entre los subsistemas serotoninérgicos y otros neurotransmisores permite la acción reguladora de la serotonina en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización, el pensamiento, la cognición, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción, las funciones endocrinas y los ritmos circadianos y estacionales (Meltzer, 1989 ; Graham-Smith, 1992).

proyección: locus coeruleus, hipocampo (giro dentado), sistema límbico, hipotálamo, tálamo, striatum, neocortex, cerebelo y médula espinal (Mansour, 1995). Altos niveles de serotonina se han detectado en estructuras diferentes al cerebro como el plexo mientérico, plaquetas, tiroides y células enterocromafines.

2. Síntesis: 

Depende de la recaptación activa de triptófano por una bomba en un proceso altamente competido con otros aminoácidos. Luego es metabolizado por la triptófano-5-hidroxilasa convirtiéndose en 5-hidroxitriptófano, que a su vez es metabolizado por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos en 5-hidroxitriptamina (serotonina). El exceso en el almacenamiento de serotonina o de disponibilidad de triptófano, a diferencia de las catecolaminas, no inhibe la acción de la triptofano-5-hidroxilasa.

3. Receptores:

Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha (Cowen, 1991; Ruat et al., 1993 ; Mansour, 1995 ; Dubovsky & Thomas, 1995) subdivididos en 3 clasificaciones: 1) familia 5-HT1 y otros (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F, 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7) que utilizan señales de transducción medidas por proteína G y poseen una alta afinidad por la serotonina (Adham et al., 1993); 2) familia 5-HT2 (5-HT2A y 5-HT2C) que usan señales de transducción mediadas por fosfoinositol; 3) receptores 5-HT2B y 5-HT3, los cuales interactúan con canales iónicos alterando la conductancia de los iones. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos son tipo 5-HT1A; los autoreceptores presinápticos son de tipo 5-HT1D y modulan la liberación de serotonina. A nivel postsináptico, los receptores 5-HT1A son prominentes en las regiones límbicas y los 5-HT2 en regiones motoras (Dubovsky, 1995). Entre los más importantes están (Tecott, 1995):

1. 5-HT1A: Las mayores densidades de este receptor se encuentran en células neuronales postsinápticas a nivel de sistema límbico, hipotálamo, tallo cerebral, en la región hipocámpica CA1, núcleo amigdaloide y en corteza entorrinal, donde altas densidades se han encontrado en mayor proporción en víctimas de suicidio no violento. También conforman autoreceptores y receptores somatodendríticos a nivel del núcleo del rafe, inhibiendo el disparo de neuronas serotoninérgicas cuando son estimulados (Chalmers & Watson, 1991). Sin embargo, cuando se administran antidepresivos en forma crónica, aunque se observa un "up-regulation", son desensibilizados y permiten una mayor liberación de serotonina (Welner et al., 1989 ; Shader et al., 1997). Se acoplan a proteínas Gi, ligadas a canales de K+, por lo que conducen a la hiperpolarización de la membrana celular e incrementan los niveles de AMPc basal disminuyendo los de AMPc estimulado. Debido a la inhibición de la actividad neuronal poseen propiedades ansiolíticas y antidepresivas (en modelos animales). Son codificados por el gen G21 localizado en el cromosoma 5 (Fargin et al., 1988). La Buspirona es un agonista parcial de este receptor.
2. 5-HT1B: En terminales neuronales (autoreceptores) de ratas, ratones y hámster a nivel de rafe, hipocampo (CA1), striatum (globus pallidus), neocortex y corteza entorrinal (capa IV), sustancia nigra (pars reticulada) en neuronas no dopaminérgicas, en el colículo superior y neocortex (Voigt et al., 1991). Su estímulo inhibe la liberación de serotonina y otros neurotransmisores como los de acetilcolina y glutamato. Se une a proteína Gi. Han sido implicados en la regulación del apetito, ansiedad, agresión y comportamiento sexual.
3. 5-HT1D: Corresponde al subtipo 5-HT1B encontrado en animales (los roedores presentan ambos subtipos). Dos genes humanos para los receptores 5-HT1D han sido clonados: 5-HT1Dalfa (correspondiente al receptor 5-HT1D de los roedores) y el 5-HT1Dbeta, que exhiben una homología del 93% (Weinshank et al., 1992). Han sido detectados en vasos sanguíneos intracraneanos del árbol de la arteria carótida primitiva, vasos piales y durales, activando la vasoconstricción. El Sumatriptán, un agonista con alta afinidad por estos receptores, es utilizado en el tratamiento de la migraña por la activación de estos receptores en los vasos sanguíneos cerebrales. También se encuentran en terminales de neuronas donde al ser estimulados inhiben la liberación de serotonina (autoreceptores) (hipocampo, striatum y amígdala). Unido a proteína Gi.
4. 5-HT1E: Fueron inicialmente definidos en la corteza humana y el striatum, donde se detectan los más altos niveles. Exhibe una homología de secuencia con los receptores 5-HT1D (64%), y por lo tanto es un inhibidor de la adenilciclasa (Gi). Su función no ha sido aún determinada.
5. 5-HT1F: Acoplado a proteína Gi. Comparte el 70% de la información genética con el 5-HT1E. Se ha detectado en neuronas pre y postsinápticas de corteza, hipocampo, tálamo, rafe dorsal, tubérculo olfatorio y striatum. Sitio de unión para el Sumatriptán (antimigrañoso) (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993).
6. 5-HT2A y 5-HT2B: El clásico receptor 5-HT2 ha sido renombrado como 5-HT2A. El 5-HT2B era llamado 5-HT2F. Se encuentran principalmente en células postsinápticas de la capas I y V-a (cinco-a) del neocortex, hipocampo, núcleo accumbens, núcleo y tubérculo olfatorio y ganglios basales (Mengod et al., 1990). También en arterias, plaquetas, pulmones, tracto gastrointestinal (r. 5-HT2B) y médula espinal, llevando a vasoconstricción, agregación plaquetaria, broncoconstricción, alucinaciones (como las producidas por el d-LSD) y comportamiento agresivo. Los receptores 5-HT2A parecen estar ubicados adicionalmente en neuronas dopaminérgicas facilitando la liberación de dopamina en las terminales nerviosas por las anfetaminas (acción psicotogénica) y en interneuronas GABAérgicas (Owens & Risch, 1995; Mansour, 1995). Se unen a proteína Gp y dos fases de respuesta han sido identificadas con el receptor 5-HT2A: una fase de despolarización lenta asociada con una reducción de la conductancia del K+ y una fase de posthiperpolarización controlada por canales de potasio dependientes de calcio. Han sido implicados en la regulación del sueño y en la mediación de los efectos alucinógenos del LSD (ácido lisérgico dietilamida). Un "down-regulation" de estos receptores ha sido correlacionada con un efectivo tratamiento antidepresivo (Yates et al., 1990). Alteraciones en los receptores 5-HT2A han sido observadas en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores y del 5-HT2C.
7. 5-HT2C (5-HT1C): Receptor acoplado a proteína Gp (ligada a la hidrólisis del fosfoinositol). En células postsinápticas del plexo coroides, subiculum, hipotálamo, rafe dorsal, sustancia nigra, núcleo accumbens, corteza cingulada, sistema límbico, hipocampo ventral, septum, amígdala, locus coeruleus, tálamo y ganglios basales. El m-CPP, un metabolito de la Trazodona, que estimula varios receptores serotoninérgicos, tiene efectos estimulantes en el estado de ánimo, supresión del apetito, incremento en la producción de LCR, un efecto modulador del sueño, inhibición de la locomoción, elevación de la temperatura, erecciones peneanas y efectos ansiolíticos en roedores. En humanos, en cambio, la estimulación de receptores 5-HT2C produce ansiedad y exacerba los síntomas de pacientes con trastorno de pánico y trastornos obseso-compulsivos. Posee una marcada homología estructural con el receptor 5-HT2A (69% de homología en los aminoácidos ubicados en los dominios transmembrana), lo que obligó a su reubicación (antes se denominaba 5-HT1C) (Humphrey et al., 1993).
8. 5-HT3: Ligado a canales iónicos de Na+ y K+ pre y postsinápticos, produciendo efectos despolarizantes excitatorios rápidos (Derkach et al., 1989). Se encuentra en las terminales sensitivas del nervio vago en el tracto gastrointestinal y cerebro (neuronas pre y postsinápticas de cortex, hipocampo, amígdala, rafe dorsal, área postrema, corteza entorrinal y región límbica (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993 ; Tecott et al., 1993). Su activación lleva al incremento de la liberación de dopamina en las vías mesolímbica y nigro-estriatal. Se ha visto una expresión transitoria del receptor en un número de regiones proliferativas del cerebro anterior y la sustancia nigra, sugiriendo un papel en la diferenciación celular y en la migración a estas estructuras y muchas otras más como columna vertebral, extremidades y dientes. Ondansetrón se ha utilizado para la emesis producida por la quimioterapia al bloquear los receptores 5-HT3 en el área postrema o en regiones entéricas. También se ha propuesto una función en la modulación de la nocicepción por su localización en terminales aferentes primarias en el asta dorsal y por los efectos analgésicos de los agonistas del receptor. Los antagonistas del receptor, por otra parte, funcionan como ansiolíticos y mejoran la función cognitiva en modelos de roedores y primates. Una utilidad potencial se ha observado con el uso de antagonistas 5-HT3 en el manejo de los síntomas de abstinencia de nicotina, cocaína, etanol y benzodiacepinas.
9. 5-HT4: Receptor postsináptico a nivel del colículo superior, tubérculo olfatorio, sustancia nigra, núcleo accumbens, hipocampo, corteza frontal, sistema límbico y ganglios basales. Acoplado a proteína Gs. Estimula la proteínkinasa A, inhibiendo los canales de K+. En neuronas piramidales del hipocampo, la activación del receptor causa una respuesta excitatoria lenta y en el sistema nervioso entérico, facilita la liberación de acetilcolina, jugando un papel importante en la peristalsis.
10. 5-HT5: Se ha localizado en neuronas postsinápticas de hipocampo, corteza, tálamo, cerebelo y puente (Erlander et al., 1993), pero sin poderse establecer el sistema de segundo mensajero empleado en células transfectadas. Presenta 2 subtipos: 5-HT5A y 5-HT5B con una homología cercana al 70%.
11. 5-HT6: Se localiza exclusivamente en el sistema nervioso central, sobre todo en neuronas postsinápticas del striatum, sistema límbico, hipocampo y regiones corticales. La Clozapina y la Loxapina exhiben alta afinidad por estos receptores. Acoplado a proteína Gs.
12. 5-HT7: Se localiza en neuronas pre y postsinápticas del hipotálamo, tálamo, hipocampo, amígdala, cerebelo y núcleo del rafe, donde se acopla a proteína Gs (Voigt et al., 1991 ; Adham et al., 1993 ; Ruat et al., 1993). Interviene en la regulación serotoninérgica de los ritmos circadianos y sus antagonistas bloquean los efectos del núcleo supraquiasmático. El LSD tiene alta afinidad por este receptor. La administración de varios antidepresivos (Amitriptilina, Clomipramina, Maprotilina y Mianserina) incrementa los niveles de AMPc dependiente del receptor 5-HT7 (Shimizu et al., 1996).

4. Transportador:

La administración de Imipramina tritiada ([3H]Imipramina), [3H]Paroxetina, [3H]Citalopram y [3H]Nitroquipazina revela sitios de unión en preparaciones de membrana de cerebros de rata y otras especies, así como en tejidos periféricos y plaquetas. La Imipramina unida a los sitios de unión en el cerebro y las plaquetas es desplazada por otros ADT y por los ISRS. Estos sitios de unión corresponden a las bombas recaptadoras de serotonina, ubicadas en la membrana axonal y en el soma de amígdala, tálamo, hipotálamo, región CA3 del hipocampo, sustancia nigra, locus coeruleus y núcleos del rafe, que confirman la alta colocalización de las terminales serotoninérgicas en núcleos noradrenérgicos y dopaminérgicos (sitios de alta regulación). Un locus genómico humano para el transportador de serotonina ha sido identificado en el cromosoma 17q11.1-17q12 (Langer et al., 1980 ; Barker & Blakely, 1995). En pacientes deprimidos no medicados se aprecia una disminución del Bmáx de los sitios de unión en el transportador de serotonina y una disminución de la captación de serotonina plaquetaria, permitiendo suponer la existencia de una sustancia endógena de alta afinidad por la bomba recaptadora que sea capaz de controlar el mecanismo de captación de serotonina. Esta sustancia permitiría monitorear el impacto del tratamiento antidepresivo y podría servir de marcador biológico en estados depresivos (Poirer et al., 1986). Desafortunadamente, múltiples péptidos han sido propuestos, algunos similares a la alfa-1-glicoproteína ácida, pero sin que hasta el momento se hayan obtenido resultados definitivos.

5. Acciones:

Control del sueño-vigilia, inducción del sueño REM, sueño de ondas lentas, inhibición de la memoria, aumento del umbral del dolor, humor exaltado, regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual (pico de acción = 7-8 a.m.) (Montgomery & Fineberg, 1989).

6. Patología:

El metabolismo de la serotonina se ve seriamente alterado en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, alcoholismo, suicidio, esquizofrenia, trastornos de personalidad, ansiedad, bulimia, obesidad, trastorno obseso-compulsivo y agresión impulsiva (Petty et al., 1996). Los medicamentos que afectan la función de la serotonina se emplean para tratar varias afecciones: migraña (Pizotifeno, Sumatriptán, Metisergida), ansiedad (Buspirona), depresión, trastorno obseso-compulsivo y obesidad (ISRS, Mianserina) (López-Ibor, 1988; 1992).

La serotonina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, la exaltación del ánimo, disminución de la sensibilidad al dolor, la regulación del apetito, de la conducta agresiva y sexual. Los núcleos del rafe dorsal y medio ubicados a nivel del tallo cerebral contienen los cuerpos neuronales que dan origen a las proyecciones serotoninérgicas que van al cerebro. Establecen conexiones con la corteza y el sistema límbico, involucrándose en la regulación de los estados mentales y emocionales. Adicionalmente, las neuronas serotoninérgicas establecen múltiples contactos con otras neuronas, modulando su respuesta. Así, inhiben las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus y regulan el número y función de los receptores beta-adrenérgicos. Además, las neuronas dopaminérgicas poseen receptores serotoninérgicos que controlan la liberación de dopamina en el striatum. En síntesis, la interacción entre la serotonina y otros neurotransmisores le permite poseer una acción reguladora en funciones tan diversas como el ánimo, el estado de alertización (nivel adecuado de conciencia), el pensamiento, el apetito, el ciclo sueño-vigilia, la nocicepción (percepción del dolor), las funciones endocrinas y los ritmos circadianos (llamdos también el reloj biológico del organismo).

La serotonina proviene del triptófano por la acción de la triptófano-5-hidroxilasa.

Al menos unos 14 subtipos de receptores serotoninérgicos (5-HT) han sido identificados hasta la fecha. Los receptores serotoninérgicos somatodendríticos (que se ubican en el cuerpo de la neurona y que disminuyen el número de impulsos nerviosos, son tipo 5-HT1A. Los autoreceptores presinápticos que disminuyen la liberación de serotonina al espacio sináptico y que se encuentran en la membrana presináptica, son de tipo 5-HT1D. A nivel postsináptico, por otro lado, los receptores 5-HT1A y los receptores 5-HT2 son los más prominentes. Los receptores 5-HT2 han sido asociados con síntomas depresivos y de ansiedad. También se han detectado alteraciones de estos receptores en la enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina, la Olanzapina y la Risperidona son potentes antagonistas de estos receptores.