Bases moleculares de la Psicofarmacología (GABA)

Estructura química del GABA.

1. Vías:

Las neuronas GABAérgicas hacen parte de un extenso y difuso sistema de regulación (interneuronas) que interactúa con los sistemas aminérgicos ya mencionados. El GABA se encuentra en el citoplasma de numerosas neuronas del SNC, sobre todo, en la sustancia nigra, el núcleo caudado, el globus pallidus, el putamen y la corteza cerebral. Células GABAérgicas tipo enmarañadas, en forma de cesta y axo-axónicas, median ritmos de disparo específicos (oscilaciones de 40 Hz) fundamentales para los ensamblajes neuronales funcionales en la neocorteza y el hipocampo (Costa, 1996).

2. Síntesis:

El GABA es un ácido orgánico derivado del ácido glutámico por acción de la glutamato descarboxilasa y piridoxina (vitamina B6) como cofactor. Los niveles de la enzima o del GABA no se ven afectados por la concentración de GABA o glutamato (Javitt & Zukin, 1995).

3. Receptores:

Los receptores del GABA y de la ACh son similares, conociéndose tres tipos del primero: A, B y C (Javitt & Zukin, 1995).

1. complejo iónico GABA-A: Es el más importante y abundante receptor de ligandos inhibitorios en el cerebro humano. El complejo GABAA que constituye un canal de Cl-, tiene varias isoformas a partir de varias subunidades y subtipos de éstas: alfa1-alfa6, beta1-beta3, gamma1-gamma2 y delta1. Se requieren dos copias de las subunidades alfa y beta para obtener un complejo iónico funcional (tetrámero). Los sitios de reconocimiento para el GABA son encontrados en las subunidades beta, mientras la participación de una subunidad gamma2 le confiere al complejo sensibilidad a las BZD (Schofield et al., 1987). El complejo iónico GABAA recibe información no sólo del GABA y las BZD, sino también de otras sustancias como picrotoxina y barbitúricos ; mientras el etanol y los esteroides neuroactivos modulan su respuesta. El GABA activa el canal directamente permitiendo la entrada de Cl- a la célula siguiendo un gradiente de concentración y conduciendo a una disminución en el potencial de acción. Los sitios de unión benzodiacepínicos (tipo 1 y 2) pueden comportarse como positivos o negativos moduladores alostéricos de la acción del GABA, prolongando o acortando la duración de la apertura del canal, pero sin la capacidad de abrir el canal directamente (Vicini et al., 1986). Existen otros receptores benzodiacepínicos no relacionados con el complejo GABA-A llamados periféricos o mitocondriales, que se ubican en las células gliales y neuronas especializadas como la corteza adrenal, testículos, riñones, hígado y células tumorales, que facilitan la translocación del colesterol intramitocondrial a esteroides y poseen una alta afinidad por el Diazepam (Ballenger, 1995). La presencia de receptores para las BZD a nivel cerebral sugiere la existencia de ligandos naturales que modulan estos receptores, agrupados con el nombre de endozepinas (Rothstein et al., 1992), las cuales juegan un rol importante en los procesos de memoria y aprendizaje y en procesos patológicos como la encefalopatía hepática (Mullen et al., 1990) y el estupor idiopático recurrente, caracterizado por episodios de estupor o coma sin que medien sustancias tóxicas o lesiones del SNC (Rothstein et al., 1992).
2. GABA-B: Se ubican presinápticamente en terminales GABA y glutamato y postsinápticamente en células hipocámpicas. Su concentración es mayor a nivel del cuerno dorsal de la médula espinal. Modulan las cascadas de segundos mensajeros e inhiben los canales de Ca++ dependientes de voltaje disminuyendo la liberación de neurotransmisores presinápticos. A nivel del hipocampo activan canales de K+ y llevan a la hiperpolarización.

4. Acciones:

El aumento de la concentración de este ácido a nivel sináptico posee una acción relajante sobre las fibras musculares estriadas. Además, el GABA inhibe la sobreexcitación nerviosa a nivel de las neuronas piramidales de la corteza, las alteraciones de la conducta y la actividad epileptogénica, lo que le confiere un valor importante como sedante, relajante, anticonvulsivante y ansiolítico. Las vías GABAérgicas que van del striatum a la sustancia nigra sirven de reguladoras a las vías dopaminérgicas en sentido inverso, por lo que controlan los movimientos extrapiramidales y pueden ser lesionadas por los antipsicóticos a largo plazo. Otras vías van del striatum al globus pallidus inhibiendo el núcleo subtalámico e impidiendo la aparición de movimientos coreiformes (Javitt & Zukin, 1995).

5. Patología:

Su disfunción está presente en entidades como la Enfermedad de Huntington, epilepsia, discinesia tardía, Enfermedad de Parkinson y Trastornos del sueño. Se ha detectado una disminución en el número y anormalidades en la distribución de neuronas GABAérgicas de la corteza (lámina cortical supragranular) en esquizofrenia con un incremento en la densidad de receptores GABA.