Dr. Marco J. Albert Cabrera, Dra. Lina Martínez Acosta,
Dra. Lourdes Ramos Pérez, Lic. Arelys Reyes Expósito.
SUMARIO
Concepto. Clasificación. Acciones farmacológicas. Mecanismos de acción. Propiedades farmacocinéticas relevantes. Efectos indeseables más significativos. Interacciones más importantes. Usos terapéuticos y contraindicaciones. Preparados farmacéuticos y vías de administración.
OBJETIVOS
Interpretar los principales usos terapéuticos y contraindicaciones de los psicofármacos a partir del concepto, características farmacodinámicas, mecanismo de acción, principales características farmacocinéticas y efectos indeseables y mencionar los preparados y vías de administración más empleados.
SEDANTES Y ANSIOLÍTICOS
Clasificación de los ansiolíticos
Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasificaron de la siguiente manera:
- Los que producen, además, un efecto sedante - hipnótico: benzodiazepinas(Clorodiazepóxido, diazepam, nitrazepam, clonacepam, clobazan, Flunitrazepan), barbitúricos(fenobarbital, amobarbital,etc.) y meprobamato.
- Los agonistas parciales de los receptores 5-HT: buspirona, ipsapirona y gepirona.
Tienen acción sedante, hipnótica, relajante muscular antiepiléptica y anticonvulsiva.
En los pacientes con ansiedad alivian tanto la tensión subjetiva como los síntomas objetivos: sudor, taquicardia, molestias digestivas, etc;
Dosis altas llegan a deprimir ligeramente el centro respiratorio y en administración IV rápida pueden provocar depresión respiratoria aguda y apnea; sin embargo, a dosis equiactivas, las benzodiazepinas causan mucha menor depresión respiratoria que los barbitúricos y otros sedantes.
La BZD y Barbitúricos se une al receptor para el GABA, provocando cambios conformacionales en él, aumentando la afinidad del GABA por su receptor, lo que permite que se abran los canales de cloruro de las membranas aumentando la entrada de los mismos, se eleva la electronegatividad en el interior de la célula, aumentando así el potencial de membrana en reposo.
El complejo molecular receptor GABA posee otros sitios que fijan moléculas de tipo barbitúrico, esteroides y anestésicos generales.
Los barbitúricos actúan en función de su concentración: a concentraciones bajas prolongan el tiempo que el canal permanece abierto bajo la acción del GABA, mientras que a dosis altas abren directamente el canal.
Todo esto explica por qué las benzodiazepinas tienen un índice terapéutico mucho más favorable que los barbitúricos.
Los barbitúricos tienen una curva dosis respuesta lineal, que progresa de la sedación a depresión respiratoria y muerte.
La curva de las benzodiacepinas tiene un techo que impide la depresión severa del SNC cuando se administra por vía oral( La administración iv puede producir anestesia y depresión respiratoria)
Son fármacos que se absorben bien por vía oral, aunque unos lo hacen más rápidamente que otros dependiendo del grado de liposolubilidad. El equilibrio entre el plasma y el cerebro se alcanza rápidamente ya que todas son suficientemente liposolubles y atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Por vía intramuscular, la mayoría de las benzodiazepinas, y particularmente el clordiazepóxido y el diazepam, presentan una absorción errática y lenta, probablemente por concentrarse en el tejido adiposo; las que mejor se absorben son el lorazepam y el midazolam.
El metabolismo es muy complejo. Las reacciones metabólicas principales son inicialmente las de oxidación por oxidasas mixtas microsómicas hepáticas (N-desalquilación e hidroxilación); unas pocas (nitrazepam, flunitrazepam y clonazepam) son metabolizadas por un tercer mecanismo, la nitrorreducción.
Los productos derivados de esta primera fase metabólica, sufren conjugación con el ácido glucurónico o con sulfato.
Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con el efecto que se desea conseguir. Aparecen sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o de responder verbal o motoramente a estímulos que requieren una respuesta rápida; alteran la capacidad para conducir vehículos.
Cuando son administrados por vía IV rápida puede aparecer hipotensión y depresión respiratoria. En el embarazo no se recomienda el uso de las mismas fundamentalmente en el primer trimestre por posible riesgo de ser teratógenos relacionándose su consumo con la aparición de labio leporino .Se describen las reacciones dermatológicas, hematológicas y hepáticas aunque son raras. La tolerancia y dependencia son efectos adversos comunes con el uso de estos fármacos.
No deben asociarse con alcohol, anestésico, opiáceos, barbitúricos, antihistamínicos pues pueden aparecer reacciones adversas que pongan en peligro la vida del paciente.
La cimetidina, disulfiram, alcohol, inhiben el metabolismo oxidativa mientras que el fenobarbital y la fenitoina inducen el metabolismo.
Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el síndrome esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la sintomatología fundamental y secundaria. Los síntomas que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fabulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agitación; es decir, los que se consideran síntomas positivos.
La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que se expresa de manera diferente en cada individuo, por lo que no existe un tratamiento único en todos los casos.
Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar distorsiones fundamentales y típicas de la percepción, del pensamiento y de las emociones. El trastorno compromete las funciones esenciales que dan a una persona la vivencia de su individualidad, singularidad y dominio de sí misma.
Potencia el efecto analgésico de: analgésicos, hipnóticos, hipnoanalgésicos, a pesar de no presentar un efecto analgésico propio.
Potencian la acción de otros depresores centrales: opioides, ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos y alcohol.
Por su actividad anticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástrico y la absorción de otros fármacos.
Las más frecuentes se deben al desajuste de la dosis en relación con el efecto que se desea conseguir. Aparecen sedación, somnolencia, ataxia, disartria, incoordinación motora e incapacidad de coordinar movimientos finos o de responder verbal o motoramente a estímulos que requieren una respuesta rápida; alteran la capacidad para conducir vehículos.
Cuando son administrados por vía IV rápida puede aparecer hipotensión y depresión respiratoria. En el embarazo no se recomienda el uso de las mismas fundamentalmente en el primer trimestre por posible riesgo de ser teratógenos relacionándose su consumo con la aparición de labio leporino .Se describen las reacciones dermatológicas, hematológicas y hepáticas aunque son raras. La tolerancia y dependencia son efectos adversos comunes con el uso de estos fármacos.
Interacciones
No deben asociarse con alcohol, anestésico, opiáceos, barbitúricos, antihistamínicos pues pueden aparecer reacciones adversas que pongan en peligro la vida del paciente.
La cimetidina, disulfiram, alcohol, inhiben el metabolismo oxidativa mientras que el fenobarbital y la fenitoina inducen el metabolismo.
ANTIPSICÓTICOS
- Fenotiacinas: clorpromacina, trifluoperacina, tioridacina, flufenacina.
- Butirofenonas: haloperidol, droperidol
- Neurolépticos atípicos:
- Benzamidas: Sulpirida, tiaprida y racloprida
- Dibenzodiazepinas:Clozapina y olanzapina
- Benzisoxazol: Risperidona
Los neurolépticos actúan de manera decisiva sobre el síndrome esquizofrénico, mejorando o suprimiendo la sintomatología fundamental y secundaria. Los síntomas que mejoran en mayor proporción son las alteraciones de la ideación y del pensamiento, las alucinaciones, las fabulaciones y la ideación paranoide, la agresividad y la agitación; es decir, los que se consideran síntomas positivos.
La esquizofrenia no es una entidad unitaria sino que se expresa de manera diferente en cada individuo, por lo que no existe un tratamiento único en todos los casos.
Los trastornos esquizofrénicos se caracterizan por presentar distorsiones fundamentales y típicas de la percepción, del pensamiento y de las emociones. El trastorno compromete las funciones esenciales que dan a una persona la vivencia de su individualidad, singularidad y dominio de sí misma.
Potencia el efecto analgésico de: analgésicos, hipnóticos, hipnoanalgésicos, a pesar de no presentar un efecto analgésico propio.
Al bloquear los receptores D2 se produce un predominio colinérgico en Sistema límbico y mesocortical.
El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 provoca en:
El bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 provoca en:
- Neuronas de la ZQG- Efecto antiemético.
- Ganglios Basales en el sistema mesolímbico- Efectos extrapiramidales.
- Células lactotrofas de la adenohipófisis- Aumento de la secreción de prolactina.
Por su alta liposolubilidad atraviesan bien la barrera hematoencefálica; la distribución dentro del cerebro puede variar de un producto a otro, lo que quizá contribuye a la diferenciación de algunas acciones farmacológicas. Se fijan mucho a proteínas plasmáticas y tisulares. La eliminación es casi exclusivamente por metabolización hepática, que Las semividas son, en general, largas, por lo que tardan unos 4-7 días en alcanzar el nivel estable.
Sedación y bloqueo vegetativo
La sedación es completamente independiente de la acción neuroléptica y no contribuye a la acción antipsicótica; suele desarrollarse tolerancia a la acción sedante durante los primeros días.
Reacciones extrapiramidales
Unas son agudas, por sobredosificación: parkinsonismo, movimientos discinéticos y acatisia; otras aparecen en el curso del tratamiento crónico: la discinesia tardía, temblor, marcha festinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva.
Reacciones cardiovasculares
Aparte la hipotensión postural, secundaria al bloqueo a-adrenérgico, pueden aparecer alteraciones electrocardiográficas inespecíficas descritas, sobre todo, en el tratamiento con algunas fenotiazinas. En general, estas alteraciones son reversibles con potasio.
Reacciones alérgicas, dérmicas y pigmentarias
La sedación es completamente independiente de la acción neuroléptica y no contribuye a la acción antipsicótica; suele desarrollarse tolerancia a la acción sedante durante los primeros días.
Reacciones extrapiramidales
Unas son agudas, por sobredosificación: parkinsonismo, movimientos discinéticos y acatisia; otras aparecen en el curso del tratamiento crónico: la discinesia tardía, temblor, marcha festinante, salivación, rigidez, facies inexpresiva.
Reacciones cardiovasculares
Aparte la hipotensión postural, secundaria al bloqueo a-adrenérgico, pueden aparecer alteraciones electrocardiográficas inespecíficas descritas, sobre todo, en el tratamiento con algunas fenotiazinas. En general, estas alteraciones son reversibles con potasio.
Reacciones alérgicas, dérmicas y pigmentarias
Las fenotiazinas, en particular la clorpromazina, pueden desarrollar ictericia colestásica de carácter alérgico, que aparece dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento y es de curso benigno. Se observan también reacciones alérgicas en la piel en forma de fotosensibilidad.
Alteraciones endocrinas
Producen aumento de peso, impotencia, reducción de la libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con galactorrea o sin ella, amenorrea e irregularidades menstruales.
Alteraciones endocrinas
Producen aumento de peso, impotencia, reducción de la libido, pérdida de eyaculación, ginecomastia con galactorrea o sin ella, amenorrea e irregularidades menstruales.
- Esquizofrenia: La acción beneficiosa de los neurolépticos está fuera de toda duda, si bien su eficacia varía según la naturaleza del trastorno, las características del fármaco y la tolerabilidad del paciente. En principio, todos los neurolépticos son igualmente eficaces, pero la respuesta continúa siendo individual. La mejoría se instaura lentamente en el curso de las primeras 6 semanas.
- Demencias y estados de agitación: En la demencia senil hay una prevalencia de alucinaciones y pensamiento delirante del orden del 30 %. En el contexto de la demencia, los síntomas psicóticos y la agresividad conllevan a veces una grave discapacidad y una fuerte sobrecarga para el personal cuidador.
Interacciones
Potencian la acción de otros depresores centrales: opioides, ansiolíticos, hipnóticos, anestésicos y alcohol.
Por su actividad anticolinérgica pueden retrasar el vaciamiento gástrico y la absorción de otros fármacos.
ANTIDEPRESIVOS
En la depresión predominan una serie de síntomas, como pérdida de interés por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad, falta de concentración, deseos de muerte, pérdida de apetito o de peso, insomnio, agitación o retraso psicomotor, etc., acompañados de somatizaciones más o menos pronunciadas.
Los trastornos depresivos son muy heterogéneos y su clasificación no es fácil.
Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, imipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina.
Inhibidores de la MAO : nialamida, isocarboxazida, iproniazida, fenelzina.
Inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina: fluoxetina, paroxetina, sertralina, trazodona
La distinción entre trastornos de ansiedad y depresión no siempre es muy neta y existe un grupo importante de pacientes en los que se superponen ambos síndromes adoptando una categoría de estados mixtos de ansiedad-depresión.
En general los ISRS al parecer son algo más eficaces que los tricíclicos en el tratamiento de los componentes de ansiedad y la depresión.
Las hipótesis sobre la etiología de la depresión se han inspirado en las acciones de los fármacos utilizados en su tratamiento, los IMAO que inhiben la degradación oxidativa de noradrenalina y de serotonina y, por lo tanto, originan un mayor aporte de estos neurotransmisores a sus correspondientes receptores.
Los antidepresivos tricíclicos inhiben los procesos de recaptación de estas aminas y determinan igualmente una mayor concentración de ellas en la sinapsis. Por lo tanto todos los ADT van a incrementar los niveles de noradrenalina y 5 HT en la sinapsis nerviosa al bloquear los sitios de reconsumo en las terminaciones presinapticas adrenérgicas
A la inversa, la reserpina, un fármaco que impide el almacenamiento de monoaminas en las vesículas sinápticas, puede provocar un cuadro depresivo. En función de estos estudios iniciales, la depresión se interpretó durante varios años como un estado de hipofuncionalidad de los sistemas centrales de neurotransmisión por noradrenalina y serotonina.
En pacientes deprimidos a las 2 o 3 semanas, mejora el estado de ánimo, disminuye la ideación depresiva, produce euforia, efectos anticolinérgicos indeseables.
Los antidepresivos son fármacos que se absorben bien por vía oral, si bien el efecto de primer paso suele ser intenso y la biodisponibilidad es generalmente baja. Se fijan fuertemente, en el 80-95 %, a las proteínas plasmáticas.
El fármaco libre alcanza con rapidez los distintos tejidos y su volumen aparente de distribución es alto.
La alta liposolubilidad de los antidepresivos determina que atraviesen también la barrera placentaria y que pasen a la leche materna, donde pueden alcanzar concentraciones elevadas.
La semivida de eliminación es alta y, si bien usualmente se sitúa entre 10 y 20 horas, puede llegar a alcanzar las 80 horas o incluso más en pacientes de edad avanzada.
Efectos anticolinérgicos: sequedad de la boca, constipación, retención urinaria, taquicardia, visión borrosa, Paradójicamente aumento de la sudoración.
SCV- Los más frecuentes son la hipotensión postural, arritmias, palpitaciones y taquicardia, aunque también puede aparecer depresión directa del miocardio. La hipotensión postural y la producción de arritmias pueden limitar seriamente el uso de antidepresivos, sobre todo en pacientes con trastornos cardíacos.
En general, los antidepresivos que bloquean selectivamente la recaptación de serotonina muestran menos efectos secundarios que los más clásicos.
Aplicaciones Clinicas de los Antidepresivos.
Síndromes depresivos: Los antidepresivos tricíclicos han constituido durante mucho tiempo el tratamiento más usual de los distintos síndromes depresivos, fueran éstos unipolares o bipolares, endógenos o reactivos, típicos o atípicos.
Síndromes de hiperactividad. En el tratamiento de los trastornos hipercinéticos con déficit de atención en niños, para los que usualmente se han estado empleando psicoestimulantes como el metilfenidato.
ANTIMANÍACOS
En cuanto a las interacciones se describe que estos fármacos van a potenciar la acción de los IMAO y van a bloquear los simpaticomiméticos indirectos como la tiramina o los bloqueantes adrenérgicos como la guanetidina.
Para las crisis agudas de manía se utilizan sobre todo los neurolépticos. Los anticonvulsivantes carbarmazepina y valproato se emplean también en el tratamiento de la manía.
Las sales de litio constituyen el tratamiento más específico de la manía, así como la profilaxis más adecuada de la depresión bipolar. El mecanismo de acción de estas sales no está bien definido.
Los neurolépticos haloperidol y otros constituyen el tratamiento más usual de los ataques agudos de manía. En ocasiones se utilizan asociados al litio. También se emplean los antiepilépticos carbamazepina y valproato sódico. La carbamazepina es un fármaco que, además de su utilización en crisis convulsivas y en la neuralgia del trigémino, representa una alternativa de interés para los pacientes maníacos y depresivos que no mejoran con litio. La eficacia de la carbamazepina en el tratamiento de los episodios agudos de manía es comparable a la de los neurolépticos, con la ventaja de que los efectos adversos suelen ser menores. Sin embargo, como profiláctico de las recurrencias de crisis maníacas, parece menos eficaz que el litio.
Reacciones adversas
Cuando los niveles plasmáticos de litio son superiores a 1 mEq/l, suelen presentarse trastornos intestinales y anorexia. Por encima de 1,5 mEq/l aparecen sacudidas musculares, hiperreflexia, ataxia, somnolencia, alteraciones electroencefalográficas e incluso convulsiones.
El litio también puede alterar la función tiroidea y producir bocio. Reduce la acción de la vasopresina y pueden aparecer los síntomas de la diabetes insípida.
Aplicaciones terapéuticas
El litio es el tratamiento de elección en la profilaxis de las enfermedades maníaca y depresiva. Reduce significativamente la frecuencia de las crisis, tanto maníacas como depresivas, así como su gravedad.
Bibliografía.
1- Malgor - Valsecia. Farmacología General.
2- Flores J. Farmacología Humana. 2004, Masson.
3- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena
Edición, 2006.
4- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999.
5- Formulario OMS, 1994.
6- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006
Autores:
1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.
Máster en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana.
2- Dra. Lina Martínez Acosta.
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Instructor del ISCMH.
3- Dra. Lourdes Ramos Pérez.
Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral. Profesor Auxiliar del ISCMH.
4- Lic. Arelys Reyes Expósito.
Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.
