Un cerebro humano adulto tiene más de 10^11 neuronas, sin embargo lo que determina su tamaño no es el número de neuronas (similar a las encontradas en el neonato tras la destrucción apoptótica del 90% de las neuronas fetales), sino el crecimiento de las mismas, el incremento en el número de axones y dendritas (hasta 10^14 sinápsis, 3 x 105 fibras de asociación por hemisferio y 2 x 108 fibras de asociación en cuerpo calloso), lo que le permite tener una masa cuatro veces más grande que la del cerebro neonatal (Shatz. Sci. Am. 1992; 267:35-41). Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que hasta un 30% a 50% de las conexiones sinápticas a nivel del lóbulo frontal desaparecen en la adolescencia, lo cual no compromete el tamaño definitivo del cerebro, alcanzado ya para esa época (Huttenlocher. Brain Res. 1979; 163:195-205). Todo el proceso de neurogénesis, incluyendo los cambios en el número de neuronas y sus conexiones, no está limitado a la determinación genética, ya que sólo cerca de un 10% de todos los genes humanos son específicos para el cerebro (Grove. Curr. Biol. 1992; 2:142-144). La maduración del sistema nervioso puede ser modificada y formada por la experiencia, lo que confiere cierto grado de adaptabilidad al entorno, librando a los genes de proveer una información muy onerosa que demandaría un material genético de mucho mayor tamaño y complejidad. La actividad neuronal es genéticamente conservativa (Shatz. Neuron. 1990; 5:745-756).
Las neuronas son generadas por precursores en la superficie inferior de la corteza (zona proliferativa) de donde se trasladan a la zona subventricular; posteriormente, las neuronas postmitóticas migran a través de la zona intermedia hacia las capas superiores de la corteza guiadas por las células gliales y utilizando moléculas de adhesión como la astrotactina (Rakic, 1988). Una vez ubicadas en sus sitios de localización definitivos, una estructura especializada llamada "cono de crecimiento" se forma ; ésta controla la inserción de nuevos elementos de membrana, libera enzimas proteolíticas para abrir nuevas vías a través de la matriz extracelular y extiende unos finos procesos denominados "filopodias" para guiar el crecimiento a su objetivo apropiado orientándose con factores neurotrópicos y gradientes de quimioafinidad (atractantes) liberados por las células objetivo, que dependen de la activación del AMPc y el influjo de Ca++ mediados por receptores tirosínkinasas (Gundersen & Barrett. Science. 1979; 206:1079-1080; Purves & Lichtman. Principles of neural development, 1985; Tessier-Lavigne et al. Nature. 1988; 336:775-778; Zheng et al. Nature. 1994; 368:140-144; Song et al. Nature. 1997; 388:275-279).
Tras la ubicación definitiva de las neuronas y el desarrollo de sus prolongaciones y contactos sinápticos con otras neuronas, se da un proceso de transformación celular que les permite hacerse cargo de funciones específicas, conforme avanza el desarrollo del sistema nervioso, las cuales se concentran en determinadas áreas cerebrales. En niños normales, por ejemplo, la emergencia de las habilidades cognitivas frontales coinciden con cambios marcados en la organización citoarquitectónica de la corteza prefrontal como la aparición del aspecto magnocelular de las neuronas piramidales de la capa III, la rápida sinaptogénesis y un patrón metabólico regional que se parece al del adulto a los 16 a 24 meses de edad (Chugani & Phelps. Science, 1986; 231:840-843). Adicionalmente se da un ajuste de los números celulares a los requerimientos de diferentes funciones. Esto se logra por medio de la muerte celular (apoptosis) a través de la unión del glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases tardías, con el consecuente aumento intracelular de iones de Ca++ y la activación de proteasas intracelulares (excitotoxicidad) (Choi. Neuron. 1988; 1:623-634; Kater et al. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1989; 568:252-261); en caso contrario numerosos trastornos del desarrollo resultarían debido a la formación deficiente o aberrante de neuronas como se aprecia en la corteza frontal de sujetos esquizofrénicos o autistas.
Estudios en el sistema visual de animales permiten la correlación entre función y estructura e identificar la vía desde los estímulos externos hasta la respuesta fisiológica. En el núcleo geniculado lateral, los axones de las células retinales son estrictamente segregados de tal manera que los axones de un ojo se intercalan con los del otro ojo hasta formar una serie de capas específicas. Posteriormente, los axones del núcleo geniculado lateral reproducen este patrón y terminan en columnas de dominancia ocular a nivel de la capa cortical 4. Para que los axones sigan este patrón se requiere de la corrección de muchos errores iniciales, de la remoción de "inputs" inapropiados generados por el crecimiento de axones en múltiples direcciones. Para esto, se aprovechan del hecho que sólo hasta etapas avanzadas de la vida la estructura y función de las neuronas son específicas, mientras en etapas tempranas todas las neuronas de la capa 4 están en capacidad de responder en forma similar a los estímulos. Ya en el cerebro maduro, las capas están perfectamente determinadas debido a la selección de los axones que establecen las sinápsis definitivas. Tal selección se dio a través de la competición con otros axones posiblemente. El tiempo de actividad de los potenciales de acción determinó cuáles axones se quedaban y cuales desaparecían (Miller et al. Science. 1989; 245:605-615).
La mielinización y la giración son otros conceptos básicos en el desarrollo cerebral. Los sistemas más "primitivos" son los primeros en mielinizarse (desarrollo filogenético), de tal manera que la mielinización se da primero en el sistema nervioso periférico, luego en la médula espinal y finalmente en cerebro. Al momento del nacimiento, los sistemas sensoriales están mielinizados, más no así los sistemas motores y las áreas parietales posteriores y frontales (funciones asociativas y de discriminación sensorial). A los 18 meses de edad, la sustancia gris y blanca adquiere el patrón maduro del adulto. La formación de giros cerebrales también es un reflejo del grado de madurez cerebral ; así, los neonatos exhiben una etapa 2 con giros primarios bien identificados y sólo alcanzan la etapa 4 del adulto, con giros terciarios, en el primer año de vida. Al igual que la mielinización, la giración madura en una dirección occipitorostral. Las regiones inferomediales del lóbulo temporal como el giro hipocampal, muestran una diferenciación temprana por ser áreas filogenéticamente más viejas con una estructura cortical diferente (Naidich. Int. Pediatr. 1990; 5:81-86).
PLASTICIDAD Y ESPECIALIZACIÓN CEREBRAL
Pero el cerebro no culmina su proceso de desarrollo en los primeros años de la vida ; continúa con la capacidad de establecer asociaciones entre diversas áreas cerebrales, según los requerimientos del entorno (adaptación), y con la capacidad de modificar alguna de sus funciones en ésas áreas. Las funciones localizadas en regiones delimitadas del cerebro no son facultades complejas de la mente, son operaciones elementales. Las facultades más elaboradas son construidas de las interconexiones en serie y paralelas de varias regiones cerebrales. Así, el daño de una simple área no necesariamente lleva a la desaparición de una función mental específica, ya que las regiones no lesionadas pueden reorganizarse supliendo la función comprometida (Kandel. Essentials of neural science and behavior, 1995). La plasticidad neuronal puede ser definida como un cambio en el funcionamiento neuronal previo, producido por estímulos diversos como lesiones cerebrales, experiencias traumáticas, procesos psicoterapéuticos o administración de psicofármacos, entre otros. Eccles en 1974 realizó los primeros trabajos en plasticidad neuronal del SNC (médula espinal) y desde entonces se ha encontrado que la misma puede darse a varios niveles : morfológico (retracción de procesos gliales y rearreglos sinápticos), fisiológico (potenciación a largo plazo [long term potentiation - LTP], depresión a largo plazo [long term depression - LTD] y cambios en las zonas de representación cortical), molecular (up-regulation, down-regulation, desensibilización y sensibilización de receptores).
Sin embargo, este concepto de plasticidad no debe llevarnos a pensar un cerebro caótico, desorganizado, arbitrario o aleatorizado. En múltiples estudios biológicos, bioquímicos y anatomopatológicos, se ha podido comprobar la especialización de los hemisferios cerebrales en determinadas funciones, de tal manera que podemos incluso hablar de una dominancia hemisférica cerebral. Estudios con EEG, utilizando la disminución del patrón alfa como indicador de actividad cerebral, demuestran que el hemisferio izquierdo se especializa en procesos analíticos, secuenciales y verbales, mientras el derecho lo hace en los procesos visoespaciales y de síntesis (Fein & Callaway. Current Psychiatric Theraphy, 1993).
La especialización no es sólo para los hemisferios cerebrales, sino también para los lóbulos que los componen, de tal manera que cualquier lesión en los mismos puede conducir a diferentes manifestaciones. Estudios de Davidson et al. sobre el papel de la corteza prefrontal en la función afectiva, muestran que la región anterior izquierda se especializa en el aproximamiento, mientras la región anterior derecha en la separación. Así, una anormalidad en la actividad frontotemporal izquierda está presente en pacientes psicóticos, mientras los sujetos deprimidos presentan una disminución en la activación de la región anterior izquierda (Fein & Callaway. Current Psychiatric Theraphy, 1993). La corteza puede ser dividida en cuatro lóbulos anatómicamente diferenciables : el lóbulo frontal está encargado de la planeación de acciones futuras y del control del movimiento, el lóbulo parietal de la sensación y la imagen corporal, el occipital de la visión y el temporal de la escucha, el aprendizaje, la memoria y la emoción (Geschwind. Sci. Am. 1979 ; 241 : 180-199). En algunas ocasiones, los límites aparentemente definidos de los lóbulos cerebrales no son tan claros, e incluso, pueden destacarse subdivisiones en ellos con funciones muy definidas y diferentes a las circundantes.
En un intento por definir los límites del sustrato anatómico de la psiquiatría, el concepto de "lóbulo límbico", para algunos más teórico que real, fue introducido por primera vez por Paul Broca y redefinido en 1937 por Jean Papez el cual lo denominó como el sustrato biológico de las emociones. Este incluía al giro parahipocámpico, el giro cingulado, el giro subcalloso y el hipocampo. Es curioso que en búsqueda del sustrato anatómico de las emociones, sólo incluyeron estructuras como el giro cingulado, al cual se le atribuyen funciones de aprendizaje y codificación activa del significado de los estímulos, y el hipocampo, una corteza de transición que recibe la información del medioambiente desde el neocortex y posiblemente participa en los niveles de alertización y en la memoria reciente Por esta razón, en 1952 Paul McLean revaluó el concepto al encontrar que otras estructuras circundantes se relacionaban estrechamente con las propuestas originalmente por Broca y que la gama de funciones iba más allá de la interpretación de estímulos medioambientales y de la memoria. Tal es el caso de la amígdala (con funciones de memoria y aprendizaje y control de respuestas de ataque, defensa, ingestión y reproducción), el núcleo accumbens, el septum (funciones cronobiológicas y control de la reactividad al medio, conductas de refuerzo), el hipotálamo, la habénula (interconecta estructuras telencefálicas y del tallo), parte del tálamo (núcleos anteriores, dorsomediales, intralaminares y de la línea media) y núcleos reticulares. Actualmente, el sistema límbico, exento ya del empeño de delimitación, es un constructo que incorpora varias estructuras cerebrales interconectadas por un sinnúmero de redes neuronales y que permite apreciar la complejidad del sistema nervioso central y la interrelación de sus áreas. El concepto moderno incorpora estructuras como la corteza orbitofrontal (procesos emocionales y ejecución apropiada de conductas), la corteza temporal (mediatiza las influencias corticales sobre el sistema límbico) y el subiculum (que da origen a las fibras que conforman el fórnix culminando en el hipotálamo), permitiendo así designarlo como un sistema cerebral encargado de la regulación de funciones cognitivas, afectivas, comportamentales, neuroendocrinas y vegetativas (Iskandar & Nashold, 1995).
Recientemente se ha propuesto la existencia de una arquitectura neural paralela caracterizada por cinco circuitos mayores y que permite la articulación de las diferentes funciones (afectivas y cognitivas o afectivas y extrapiramidales, p.ej.) : 1) motor (centrado en la corteza motora precentral), 2) oculomotor (corteza frontal y ocular suplementaria), 3) corteza prefrontal dorsolateral, 4) corteza orbitofrontal lateral y 5) sistema límbico (corteza orbitofrontal medial y cíngulo anterior). Los ganglios basales, además de cumplir un papel importante en la función extrapiramidal, se articulan con varios de éstos circuitos cumpliendo funciones asociativas y sensoriomotoras (complejo estriato-palidal dorsal) y límbicas (complejo estriato-palidal ventral que abarca el núcleo accumbens y el caudado ventral) (Alexander & Crutcher, 1990). Muchas funciones sensoriales, motoras o de otro tipo, dependen de varias vías neurales ("procesamiento en paralelo"). Cuando una región cerebral o una vía neural es lesionada, otras a menudo son capaces de compensar parcialmente la pérdida (Kandel, 1995).
ORGANIZACIÓN MODULAR DE LA CORTEZA
La capacidad que el cerebro tiene de compensar las pérdidas funcionales por lesión de una de sus áreas especializadas radica específicamente en una división compleja de las funciones y en la jerarquización de las mismas. Desde el siglo XIX, el psiquiatra alemán Paul Emil Flechsig mostró que ciertas regiones del cerebro como la V1 (corteza visual) tienen una apariencia madura al nacimiento, mientras otras, incluyendo regiones periféricas a la V1 (áreas de asociación visual), continuaban en desarrollo a medida que iban adquiriendo experiencia. La teoría de Flechsig encontró soporte en la evidencia que lesiones en las áreas de asociación visual, a diferencia de las lesiones en el área V1 propiamente dicha, llevaban a una condición donde los sujetos veían pero no comprendían lo visto (Zeki, 1992). Se ha demostrado entonces, que una función cerebral no radica en su totalidad en una región cerebral específica y que se debe más bien a una integración de operaciones individuales de varias áreas contiguas. Un sistema reentrante podría unir y sincronizar las señales para dar una idea global del mundo externo (sea visual, auditivo, afectivo...) (Zeki & Shipp, 1988).
Las observaciones iniciales de Ramón y Cajal indicaban que la corteza cerebral tenía una estructura laminar constituída por 6 capas. Aún hoy éstas se pueden apreciar y diferenciar con las técnicas de observación más avanzadas. Las láminas corticales ofrecen un grado de diferenciación progresivo a medida que nos acercamos a la superficie, observándose a nivel de la lámina I una función integradora global (principalmente a través de la corteza prefrontal donde se da una integración cognitivo-afectiva de la información proveniente del área 39-40, también llamada área de integración polimodal [visual, cenestésica, auditiva]). Sin embargo, además de la organización laminar de la corteza, es posible apreciar una organización modular, donde neuronas de las diferentes láminas, en un segmento específico de la corteza, establecen sinápsis "poderosas" para la transmisión de paquetes de información espacio-temporales, conformando una estructura cilíndrica virtual llamada módulo. Cuando un módulo se activa (activación simultánea de sus neuronas) se produce la inhibición de los módulos periféricos. Los módulos son regulados por interneuronas GABAérgicas a través de receptores GABA-A (Benes, 1988).
Concebir la corteza cerebral como un panal laminar formado por un gran conjunto de módulos (106 en total), y no sólo como una distribución generalizada de 6 capas, permite entender la interrelación de diferentes segmentos corticales para la puesta en marcha de una función específica. El sistema septo-hipocampal, por ejemplo, compara la información de los módulos perceptivos (área 39-40) con información de los módulos mnésicos de la corteza temporal. En caso de que la información no sea coincidente, se activan áreas de la corteza prefrontal que llevan a un incremento de la atención y de estrategias de exploración.
NEUROTRANSMISIÓN
Las células nerviosas, que son las unidades funcionales más pequeñas del sistema nervioso, presentan formas muy variadas (cientos). Una característica común a todas ellas es la presentación de numerosas ramificaciones, dendritas y axones. A través de las primeras suele realizarse la conducción del impulso hacia el cuerpo neuronal, mientras que los axones se encargan, generalmente, de la transmisión del impulso desde el cuerpo neuronal a otras neuronas, aunque existen flujos retrógrados también. Los axones y las dendritas presentan características morfológicas distintas: las dendritas son muy ramificadas y sus ramas aparecen en la vecindad del cuerpo neuronal. Los axones son prolongaciones finas y largas, la mayoría de las veces únicas, que terminan en un telodendrión; ésta estructura establece comunicación con otras neuronas a partir del espacio sináptico. Es preciso sin embargo, aclarar que las dendritas pueden establecer conexiones sinápticas entre sí (conexiones dendrodendríticas), al igual que los cuerpos neuronales (conexiones somatosomáticas), formando circuitos neurales locales que comparten información por medio del flujo de iones o gases de una célula a otra sin requerir de la despolarización. Esto es particularmente útil en la modulación de la liberación de neurotransmisores.
Hay dos tipos principales de células cerebrales : las neuronas que procesan información y las glias (Bennett et al., 1991). Éstas últimas se subdividen en astrocitos (con funciones de barrera hematoencefálica, guía durante el desarrollo neuronal y andamiaje cerebral), oligodendrocitos (que producen la mielina en el SNC) y microglias (que actúan como macrófagos). Las neuronas, como otras células, poseen la capacidad de mantener su medio interno constante gracias a una diferencia entre las concentraciones intra y extracelulares de potasio (K+) y sodio (Na+). El K+ se encuentra en mayor cantidad en el interior y el Na+ en el exterior. El K+ se difunde a través de canales iónicos de la membrana celular en forma constante, incluso en reposo, de manera que para mantener una carga eléctrica constante (potencial de reposo) siempre debe estar en funcionamiento una proteína de membrana, la bomba Na+/K+ ATPasa, encargada de entrar los iones K+ que salen en reposo y de sacar los iones Na+ que entran durante la despolarización. En reposo, el interior del axón tiene una carga aproximada de -70 mV (milivoltios) en relación con el medio externo. Si la llegada de un impulso nervioso se presenta, los canales iónicos se abren y los iones de Na+ penetran en gran número en el interior del axón. Esto lleva a que la cara interna de la membrana se vuelva positiva. El potencial de acción así creado, se propaga a lo largo del axón y permite la liberación por exocitosis de los neurotransmisores almacenados en las vesículas postsinápticas, utilizando la mediación del Ca++. A diferencia de las neuronas motoras (sistema nervioso periférico - SNP), las neuronas del SNC funcionan en grupos, tanto que ninguna de ellas tiene una conexión específica con otra. Los grupos de neuronas convergen en una neurona postsináptica para generar varios potenciales postsinápticos (sumación espacial) que en caso de coincidir en el tiempo (sumación temporal), conducen a la despolarización de la neurona postsináptica.
El primer compuesto endógeno determinado con propiedades de neurotransmisión fue la acetilcolina. Posteriormente muchas aminas y aminoácidos se unieron a la lista, como la noradrenalina, adrenalina, serotonina, ácido glutámico, neuropéptidos, ácido g-aminobutírico y dopamina. En la actualidad el número sigue creciendo, conociéndose más de 50 moléculas con esta propiedad. Pero el efecto de los neurotransmisores como tal no es suficiente, en la mayoría de los casos, para que se produzca una reacción postsináptica (en la célula vecina), es necesario un mecanismo amplificador, el cual es producido por la unión de los neurotransmisores con sus receptores. La unión neurotransmisor-receptor requiere de una alta afinidad y especificidad estereoquímica; es saturable y reversible (Hille & Catterall, 1994). Los neurotransmisores liberados, luego de su breve interacción con los receptores, pueden seguir varios caminos: 1) Recaptación presináptica por un transportador dependiente de Na+ (descrito para dopamina, serotonina, noradrenalina, GABA, glicina, glutamato y colina) a nivel de la membrana presináptica, llamado bomba recaptadora (o mejor, bomba captadora). 2) Reincorporación, una vez han sido retomados por la neurona presináptica, a las vesículas presinápticas mediante mecanismos activos (transportador) o degradación por la MAO (monoaminoxidasa). 3) Metabolización por la COMT (catecol-o-metil-transferasa) de aquellos que permanecen en el espacio extracelular. 4) Captación por las células gliales, dotadas de COMT y MAO. 5) Difusión a través del líquido intersticial a los capilares, donde se produce su degradación a nivel de los eritrocitos (Dean et al., 1993).
Las bombas recaptadoras de monoaminas son proteínas transportadoras ubicadas en la membrana de los telodendriones y del soma neuronal. El transporte (captación) de las monoaminas se lleva a cabo sin necesidad de utilizar la hidrólisis del ATP, aprovechando el influjo de Na+ el cual es energéticamente favorable. El Cl- también es importante, pero mucho menos que el Na+. Posteriormente el K+ permite la reorientación de los sitios activos (cambio conformacional) para la captación de monoaminas que permiten un nuevo ciclo. La recaptación del neurotransmisor tiene tres consecuencias importantes : 1) los niveles del neurotransmisor en el espacio sináptico caen más rápidamente que por difusión simple, 2) los efectos del neurotransmisor liberado se limitan a cierta área del espacio sináptico (por acción dispar de las bombas recaptadoras a lo largo de la membrana presináptica) y 3) el neurotransmisor puede ser reciclado para una nueva liberación. Para la identificación del ligando los transportadores poseen un asa extracitoplasmática con múltiples sitios de glicosilación ligados a asparagina. La fosforilación de dominios de serina y treonina en asas intracitoplasmáticas por diferentes tirosíncinasas y proteíncinasas permite la regulación de la actividad del transportador por hormonas exógenas. Un incremento en el número de transportadores de noradrenalina y serotonina paralelo al incremento en la tasa de disparo y la liberación del neurotransmisor permite observar que el incremento neto en la actividad del transportador refleja un incremento en el recambio ('turnover') del neurotransmisor. El incremento en los niveles de Ca++ por la despolarización podría servir como señal intrínseca para mover los transportadores de sitios subcelulares a la membrana terminal. Los transportadores son además regulados por varias hormonas y péptidos : angiotensina II y III reducen el transporte de noradrenalina ; el péptido atrial natriurético aumenta la actividad del transportador de noradrenalina ; la insulina produce una rápida reducción en la captación de noradrenalina o en los niveles de RNAm del transportador a nivel del locus coeruleus Las bombas recaptadoras de monoaminas exhiben una homología cercana al 40% con otros transportadores (GAT [GABA] y glicina) (Barker & Blakely, 1995).
Con respecto a las monoaminoxidasas (MAO), enzimas ubicadas en el exterior de la membrana mitocondrial, es preciso diferenciar dos tipos, la MAO-A y la MAO-B. Ambas comparten el 70% de la secuencia genética, pero dependen de la transcripción de dos genes aislados localizados en el cromosoma X (Xp11.23) (Shih, 1991). La MAO-A metaboliza la noradrenalina y la serotonina y la MAO-B, la benzilamina y la b-feniletilamina. Ambas metabolizan la dopamina, la tiramina y la triptamina. La MAO actúa sobre el punto activo, destruyendo por oxidación el grupo amino de las aminas neurotransmisoras, sin alterar su estructura catecólica. Los metabolitos que se derivan de su acción no poseen actividad neurotransmisora. La MAO-A puede ser inhibida selectivamente por la Moclobemida, mientras la MAO-B por Selegilina. La COMT cerebral tiene una función opuesta a la tirosina-hidroxilasa e inactiva la noradrenalina y la dopamina convirtiéndolas en derivados 3-O-metilados. La actividad de la COMT puede variar en situaciones patológicas tales como la depresión, la toma de anticonceptivos orales y el segundo o tercer trimestre del embarazo. La acción de la COMT, a diferencia de la MAO, se realiza sólo a nivel del grupo OH en posición 3 del anillo catecol y no modifica el punto activo de la cadena etanolamina, de tal manera que el metabolito O-metilado mantiene alguna actividad neurotransmisora residual y puede ser recaptado junto con las otras aminas.
Una vez se produce el potencial postsináptico éste despolariza la parte inicial del axón adyacente al soma neuronal, el cual tiene el más bajo umbral para la activación. Cuando el umbral es alcanzado el potencial de acción, que responde al fenómeno de todo o nada es iniciado. Posteriormente la neurona es repolarizada y vuelve al potencial en reposo en un período de relativa refractariedad por el aumento del umbral de despolarización. Sin embargo, muchas neuronas tienen la capacidad de generar sus propios patrones de actividad incluso en la ausencia de estímulos presinápticos, disparándose a una tasa regular o en "paquetes de disparos" debido a la acción del sistema de segundos mensajeros. Ésta actividad endógena es conducida por canales iónicos especializados con su propio voltaje y temporalidad que modifican el umbral del segmento inicial del axón (Llinás, 1988 ; Tank et al., 1988). La respuesta genómica elevada que puede jugar un rol para convertir un estímulo breve a cambios a largo plazo en la actividad neuronal, es debida a la a la fosforilación del CREB, un factor de transcripción neuronal, y a la consecuente expresión de genes de respuesta temprana como el c-fos (Morgan et al., 1987). Ver en la parte final de este capítulo para profundizar el concepto de los sistemas de transducción y transcripción de señales intraneuronales. Por otro lado, los receptores presinápticos o autoreceptores, propios de todos los sistemas de neurotransmisión (serotoninérgicos, colinérgicos, adrenérgicos...), regulan la acción del impulso nervioso e inhiben la síntesis y liberación de neurotransmisores (autocontrol) posiblemente a través de una alteración en el Ca++ intracelular disponible (Dean et al., 1993). Los receptores somatodendríticos, por su parte, disminuyen la tasa de disparo de las neuronas.
El SNC posee una "elasticidad sináptica" con la que se logra una homeostasis o nivel balanceado de la capacidad de activación de los receptores y de su número (densidad), por medio de cambios en la expresión genética tras la administración de un fármaco en forma continuada. Así, un bloqueo postsináptico por períodos prolongados o incluso ante exposiciones cortas, inducirá un fenómeno adaptativo que culmina con el aumento en la densidad de los receptores ("upregulation" - regulación al alta) y haciendo al sistema más sensible a la acción de los neurotransmisores, por acción de las fosfatasas que eliminan el fosfato que mantenía inhibido al receptor (sensibilización). Ante la situación opuesta, la estimulación constante del sistema, se produce una reducción en el número de receptores por la "internalización" del receptor a través de un fenómeno de endocitosis ("downregulation" - regulación a la baja) y una disminución en la sensibilidad de los mismos a los neurotransmisores al ser fosforilados en dominios de serina y treonina (4 en total) por las proteínkinasas (desensibilización). En este caso, el ligando se une al receptor pero sin activar la proteína G o la proteína Ras (descritas más adelante). La desensibilización puede ser heteróloga (cuando la proteín-cinasa A [PKA] fosforila todos los receptores unidos a proteína G, p.ej.) u homóloga (por una kinasa selectiva como la kinasa de unión al receptor b-adrenérgico [BARK], la cual lo fosforila cambiando su configuración. En este caso, adicionalmente, la b-arrestina se une al receptor fosforilado impidiendo su unión a la proteína G) (Yu et al., 1993 ; Richelson, 1996). El término taquifilaxis se utiliza en casos de desensibilización temprana y el término tolerancia en caso de una disminución más gradual en la respuesta a un fármaco. Refractariedad hace referencia a la pérdida de la eficacia terapéutica y la resistencia a la pérdida de eficacia de un fármaco antimicrobiano. Emplear el término resistencia para hacer referencia a la refractariedad hacia un psicofármaco es incorrecto.
Tamayo JM. Bases Moleculares de la psicofarmacología en "Psicofarmacologia On-Line"
Disponible en: URL: http://psicofarmacologia.info/basesmoleculares.html
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