Bases moleculares de la Psicofarmacología (Receptores)

Los receptores son cadenas polipeptídicas que atraviesan varias veces la membrana celular formando asas y cubriendo así una importante extensión. Los aminoácidos que conforman el sitio de unión se ubican en la cara extracelular. Se calcula que existe DNA humano para codificar hasta 5000 receptores diferentes y menos del 10% son ahora conocidos (Kenakin, 1996). Aún así, las concentraciones de los receptores en el SNC se miden en el rango fentomolar (picomoles del receptor por gramo de tejido).

Los receptores pueden ser detectados y medidos en forma indirecta por técnicas autoradiográficas o imagenológicas [PET] (estudios con radioligandos que permiten localizar sus sitios de unión), por técnicas inmunohistoquímicas (que localizan las proteínas del receptor) o por detección de su RNAm en técnicas de hibridización in situ (que permiten una localización selectiva de los cuerpos celulares que producen los RNAm). Además, los receptores humanos pueden ser transfectados en otras células para estudiar su comportamiento en un medio diferente. Los receptores pueden ubicarse en el telodendrión (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendríticos) y en la célula postsináptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas (Wilcox & González, 1995).

Los receptores tienen una especificidad de unión por un ligando particular en virtud de su conformación molecular (sitios de alta afinidad). Esto no implica que el ligando no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad (unión no específica), produciendo efectos diversos o bloqueando la acción de otros ligandos. Para determinar la afinidad ligando-receptor se utilizan medidas como el Bmáx., que se refiere a la capacidad máxima de unión en proporción directa con la densidad de receptores estimada, y la constante de disociación (Kd), la cantidad necesaria de un ligando natural para desplazar a un ligando marcado, previamente administrado, de la mitad de los receptores que ocupa (Dean et al., 1993).

Se han identificado varias superfamilias de receptores: ligados a los canales iónicos, asociados a una proteína G, con acción proteín-tirosinkinasa (PTK), con actividad enzimática intrínseca (tipo fosfatasa o kinasa que activan GMPc o se autofosforilan en un sitio catalítico como la insulina o los factores de crecimiento (FC)) y receptores intracelulares (para hormonas lipofílicas pequeñas como esteroides, tiroxina o ácido retinoico). También se han detectado receptores para inmunomoduladores.

RECEPTORES DE CANALES IÓNICOS

Los canales iónicos están presentes en las membranas celulares en baja cantidad. Son utilizados por los neurotransmisores que conducen a rápidos cambios postsinápticos y median el flujo de información detallada como los patrones de tipo sensorial, la asociación entre modalidades sensoriales o la respuesta motora. Están conformados por cinco subunidades en forma de una estructura pentamérica circular con un poro en el centro. La subunidad a ha sido identificada como el sitio de unión de la acetilcolina en el receptor nicotínico. A su vez, las subunidades están conformadas por cuatro secuencias intramembranales (M1-M4), por grupos amino y carboxi terminales. Un simple cambio en la conformación del canal lo abre, permitiendo el flujo de millones de iones por segundo a través de la membrana plasmática. Existen canales iónicos ligados a los cambios de voltaje en la membrana, otros unidos a ligandos intracelulares como el Ca++, AMPc, GMPc o ácido araquidónico y otros regulados por la activación de receptores ligados a proteína G, que al descomponerse en subunidad a o subunidad bg los activa (G-alfa al canal de K+Ach y G-betagamma al canal de K+ATP, p.ej.) (Wickman & Clapham, 1995).

La acetilcolina (receptor nicotínico), serotonina (r. 5-HT3) y el glutamato, respectivamente, permiten el paso de Na+, K+ y Ca++ a través de la membrana (canales iónicos) con la consiguiente despolarización. El GABA-A y la glicina permiten el paso de Cl- con la subsecuente hiperpolarización (Dean et al., 1993).

RECEPTORES ASOCIADOS A LA PROTEÍNA G

Estos receptores constan de una cadena polipeptídica que contiene siete secuencias intramembranales que forman a hélices de 22 a 24 residuos hidrofóbicos, enlazados por seis asas, tres de ellas en el espacio extracelular y otras tres a nivel del citosol. Además poseen dos secuencias terminales, una con un grupo amino extracelular (NH2) y otra con un grupo carboxi intracelular (COO-). La tercera asa (intracelular, entre la quinta y sexta secuencia intramembranal) y el grupo terminal COO-, interactúan con la proteína G en el citosol (Manji, 1992 ; Dean et al., 1993). Por otro lado, la interacción con el ligando se hace a través de 1) los residuos de serina en la quinta secuencia intramembranal que interactúan con el anillo catecol de las catecolaminas o el grupo indol de la serotonina por medio de puentes de hidrógeno ; 2) con el residuo aspartato en la tercera secuencia intramembranal que se une al grupo amino de las monoaminas por medio de un enlace iónico y, 3) con un residuo fenilalanina en la sexta secuencia intramembranal que se une al anillo catecol por interacción hidrofóbica (Strader et al., 1994).

La unión del ligando al receptor permite la activación de una proteína ligada a la membrana celular llamada proteína G por su unión a nucleótidos de guanina : GDP y GTP. Esta proteína es un heterotrímero conformado por la asociación de las subunidades G-alfa y G-betagamma (Manji, 1992). En el estado inactivo, la subunidad G-alfa de la proteína G encierra en su interior una molécula de GDP, la cual no puede ser liberada por el impedimento físico impuesto por el contacto estrecho de la subunidad G-betagamma. El receptor activado provoca la disociación de las subunidades de la proteína G y la salida del GDP. Luego el GTP se une al complejo receptor - G-alfa y provoca un cambio conformacional que permite la liberación de la subunidad G-alfa y su unión al GTP formando un complejo G-alfa - GTP. Ya libre el complejo G-alfa - GTP puede interaccionar con la adenilciclasa o la fosfolipasa C para iniciar la cascada de segundos mensajeros (Iiri et al., 1998) .

Las proteínas G están ligadas a cuatro cascadas de segundos mensajeros que pueden funcionar en forma individual o en forma interactuante confiriéndole una mayor complejidad a la acción : 1) proteínas G ligadas a canales y que regulan su permeabilidad ; 2) ligadas al AMPc o al GMPc ; 3) ligadas al sistema fosfatidil inositol y, 4) ligadas a fosfolipasas que hidrolizan fosfolípidos de membrana a ácido araquidónico (Neer & Clapham, 1988). Los receptores pueden clasificarse según el tipo de proteína G con la que se acoplan (Nicoll, 1988 ; Simon et al., 1991 ; Birnbaumer, 1992) .

La sububidad Gs-alfa pertenece a la superfamilia de proteínas intracelulares GTPasas. La primera de estas proteínas en ser aislada fue Ras. Esta, no tiene las tres subunidades de la proteína G, pero es similar a la Gs-alfa. Se une a los receptores para factor de crecimiento y, al igual que la proteína G, se une a un GDP en su forma inactiva y al GTP en su forma activa. Otra diferencia entre Ras y Gs-alfa es que la primera requiere de una proteína de activación GTPasa (GAP) para ejercer su acción sobre el segundo mensajero, mientras la Gs-alfa es capaz por si sola de hidrolizar el GTP y activar el segundo mensajero (como si tuviese la GAP incluida) (Boune et al., 1990).

RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSÍN-KINASA

Los receptores tirosínkinasa (RTK) son abundantes en el cerebro. Entre ellos están: el receptor de insulina, del factor de crecimiento epidérmico y del factor de crecimiento de origen plaquetario. La unión del ligando a estos receptores los dimeriza y permite la autofosforilación de su dominio catalítico intracelular rico en residuos de tirosina, estimulando su actividad tirosínkinasas indispensable en la regulación de la proliferación celular, la diferenciación celular, la supervivencia celular y los ajustes en el metabolismo celular. También han sido implicados en los mecanismos de carcinogénesis cuando la unión de los factores de crecimiento se hace con receptores mutantes que mantienen activada la cascada de señales intracelulares asociada a ellos. El dominio intracelular fosforilado se acopla a proteínas adaptadoras como GRB2 que asocian al RTK con otras moléculas de señal, o lo hace directamente activando enzimas como la Ras, la fosfolipasa C y la fosfatidilinositol-3 kinasa (Fantl et al., 1993).

Como se ha mencionado, los receptores pueden ubicarse en la membrana presináptica (autoreceptores), en el soma neuronal o sus dendritas (somatodendríticos) y en la célula postsináptica; algunos se ubican a nivel intracelular como los receptores de hormonas. Los receptores son proteínas que atraviesan las membranas celulares estableciendo un punto de transmisión de la información proveniente del exterior a través de los neurotransmisores y otros ligandos. Por ligando se entiende toda molécula capaz de interactuar con un receptor determinado en virtud de su estructura.

Los receptores tienen una especificidad de unión por ciertas moléculas, lo que lleva a catologar a los neurotransmisores o a diferentes ligandos como de alta o baja afinidad según puedan unirse bien o no a los receptores. Esto no descarta la posibilidad de que el ligando que es muy afín para un neurotransmisor, no pueda unirse a otros receptores con una menor afinidad. Para determinar la afinidad ligando-receptor se mide la capacidad máxima de unión en proporción directa con la cantidad de receptores estimada.

Existen varios tipos de receptores. Algunos se encuentran unidos a canales iónicos, que como se puede deducir al unirse el ligando al receptor permite la apertura del canal y por lo tanto la entrada de un ión. La despolarización es un buen ejemplo, ya que la corriente nerviosa se propaga a través del axón cuando el sodio (un ión) ingresa por un canal al interior de la célula cambiando su potencial eléctrico.

Otros receptores no se encuentran unidos a ningún canal, simplemente atraviezan la membrana celular y establecen contacto con proteínas que se encuentran en el interior de la célula (como la proteína G). La unión del ligando a estos receptores permite que ellos entren en contacto con la proteína G activándola y posteriormente se va a producir el desencadenamiento de una cascada de eventos que son descritos más adelante. Estos eventos terminan con la modulación de la expresión del material genético que se encuentra en el núcleo de las neuronas.

En resumen, los neurotransmisores que se encuentran almacenados en las vesículas presinápticas de las neuronas, son liberados ante un estímulo nervioso. En el espacio sináptico se unen a diferentes tipos de receptores y luego son degradados por enzimas o son reintroducidos a las vesículas presinápticas en espera de un nuevo estímulo. La unión del neurotransmisor con el receptor produce diferentes respuestas según la localización del receptor (el área cerebral donde se encuentra, si es presináptico o postsináptico), el número (densidad) y la sensibilidad de los receptores y su asociación a canales iónicos o a proteínas intraneuronales como la proetína G.

Articulo original de:
Tamayo JM. Bases Moleculares de la psicofarmacología en "Psicofarmacologia On-Line"
Disponible en: URL: http://psicofarmacologia.info/basesmoleculares.html