Desarrollo y aprobación comercial de los psicofármacos

Después de los múltiples casos de focomelia por ingesta de la Talidomida en las primeras semanas de embarazo a comienzos de la década de los 60s, se crearon enmiendas que exigen la suficiente investigación farmacológica y toxicológica en animales antes que un compuesto pueda ser probado en el ser humano. Los datos de estos estudios deben ser sometidos a la FDA (Food and Drug Administration) para su aprobación en EUA.

Los costos para el desarrollo de nuevos psicofármacos se han incrementado en los últimos años, merced a la gran cantidad de requerimientos exigidos por las autoridades que regulan la investigación y comercialización de estos medicamentos, principalmente en EUA y Europa. En los EUA, por ejemplo, el costo para el desarrollo de un psicofármaco pasó de $121 millones de dólares entre 1963 y 1975 a $279 millones de dólares entre 1970 y 1982. Esto está comenzando a ser un factor que disminuye los incentivos en investigación de nuevas moléculas, al punto que en el caso de los psicofármacos el número de moléculas sometidas a aprobación por la FDA tuvo un ligero descenso en los últimos 10 años (1980 a 1990) con respecto a décadas anteriores. Más si se tiene en cuenta que el tiempo empleado hasta su comercialización (si resultara ser eficaz) se ha incrementado en forma sustancial también (de 8 años a 14 años según los períodos de tiempo ya mencionados ; un incremento de 3.7 meses por año). A esto suma la incertidumbre sobre el perfil de eficacia y seguridad de las diferentes moléculas sometidas a evaluación. Sólo una de cada cinco moléculas sometidas a evaluación en los EUA alcanzará la aprobación definitiva para su comercialización. En el caso de los psicofármacos sólo una de cada cincuenta será aprobada (DiMasi et al., 1994).

En el caso de los psicofármacos el panorama es poco halagador, en especial si se comparan los costos y tiempo invertido en su desarrollo con los de otros fármacos. El tiempo y los costos invertidos en cada una de las fases documentadas más adelante es superior en forma significativa para los psicofármacos (155.2 meses vs. 146.6 meses). Lo único que garantiza la supervivencia del proceso de investigación y desarrollo de psicofármacos es el enorme mercado mundial para estos productos, el cual ha pasado de $2 mil millones de dólares en 1986 a $4.4 mil millones de dólares en 1991, lo que significa un crecimiento a una tasa anual del 17% [42% en el caso de los antidepresivos] (DiMasi & Lasagna, 1995).

El proceso de aprobación de un nuevo fármaco en los EUA por la FDA consta de varias fases. La evaluación en cada fase puede culminar antes de que la siguiente comience o sobreponerse a ella:

1. Ensayos preclínicos: Estudios in vitro y ensayos en animales de compuestos que se han identificado como potencialmente efectivos. Tiene una duración = 1 a 3 años. A pesar de lo mencionado, que el desarrollo y aprobación de psicotrópicos toma más tiempo que el de otras moléculas en investigación, en esta fase los estudios con psicotrópicos se adelantan en una forma más acelerada en la FDA (29.5 meses vs. 36.9 meses, respectivamente) (DiMasi & Lasagna, 1995).
2. Ensayos clínicos: Estudios en seres humanos una vez se han cumplido algunos requisitos de los estudios preclínicos. Duración = 2 a 10 años (promedio = 66.8 meses). En el caso de los psicotrópicos el tiempo promedio de duración de los ensayos clínicos es de 94.1 meses. Consta de varias fases: Fase 1: Ensayo en voluntarios normales para determinar la seguridad inicial, efectos biológicos, metabolismo y cinética. Fase 2: Ensayos en pacientes seleccionados para determinar eficacia terapéutica, intervalo de dosificación, cinética y metabolismo. Fase 3: Ensayos en un gran número de pacientes seleccionados para determinar seguridad y eficacia.
3. Revisión del NDA (New Drug Application): Formulario para la aprobación de una sustancia, con una duración = 2 meses a 7 años (promedio = 2.6 años), aunque aumentando su duración en 1 mes cada 3.3 años. El tiempo total invertido para la aprobación en los EUA en el caso de los psicofármacos va desde 6.4 meses para Clomipramina (teniendo en cuenta que sólo vino a ser aprobada sólo 20 años después a su lanzamiento en Europa y se le clasificó como fármaco de alta prioridad) hasta 135.8 meses para el Pimozide (aprobado sólo en 1984) (DiMasi & Lasagna, 1995). Durante este tiempo, los medicamentos deben seguir siendo administrados con el fin de mantener los registros de investigación y poder detectar efectos adversos adicionales. El suministro se suspende al cabo de los dos años de ser aprobado el NDA o cuando la investigación es descontinuada (Robinson & Prien, 1995).
4. Vigilancia posterior a la puesta en venta (Fase 4): Lanzamiento y confirmación de la eficacia, en pacientes a los que se le administra el fármaco como terapia, para detectar reacciones adversas, formas de utilización del fármaco y descubrir indicaciones adicionales. El número de pacientes que han sido expuestos a un nuevo medicamento durante un programa de ensayo clínico (fases 1 a 3) son relativamente pocos, unos cientos. La mayoría de estos pacientes han sido expuestos al agente por menos de 3 meses y han sido evaluados exhaustivamente con el fin de garantizar un adecuado estado físico y prevenir en lo posible el mayor número de interacciones. Estos hechos reducen la posibilidad de detectar efectos adversos raros, los cuales sólo llegan a ser aparentes cuando el fármaco es comercializado.

La superación de tales etapas no asegura nada con respecto a la eficacia o perfil de seguridad de un fármaco, ya que los estudios en animales no siempre pueden generalizarse a humanos, los datos in vitro no necesariamente replican los resultados obtenidos en condiciones in vivo, los reportes de casos aislados pueden contener errores y los estudios en condiciones agudas no son relevantes para situaciones crónicas (Grebb, 1995).

Un aspecto adicional a tener en cuenta es la puesta en venta de genéricos que no garantizan el perfil de eficacia y tolerancia descrito para el producto original (equivalencia terapéutica). En nuestro país ningún laboratorio productor de genéricos lleva a cabo estudios de disolución in vitro y biodisponibilidad en vivo que garanticen la bioequivalencia de su producto con el de marca. La presencia del miligramaje indicado no garantiza la adecuada farmacocinética del producto, pues influyen factores tales como la compresión de las partículas, el vehículo asociado y la presentación. La FDA admite que la biodisponibilidad de un fármaco (ABC) puede variar seguramente en un 20% (80% a 120%) por lo menos en el 80% de los individuos (regla 80% / 80%), pero esto no garantiza la eficacia y tolerancia del producto pues no existen estudios al respecto (especialistas en epilepsia aceptan tan sólo un rango de +/-10% y el USP-DI habla de un rango entre 93% y 107%). Algunos genéricos pueden presentar AUC similares a los productos originales, por lo que la medición de la Cmáx y el t.máx serían más adecuados en términos de bioequivalencia. El rango de biodisponibilidad entre anticonvulsivantes genéricos y los medicamentos con nombre comercial varía entre 74% y 142% (Nuwer et al., 1990). La sustitución de un anticonvulsivante de marca con un genérico puede significar la adición de costos debido a un mayor número de visitas al médico tratante (con el fin de ajustar las nuevas dosis) y nuevas determinaciones de niveles sanguíneos (American Academy of Neurology). Existen reportes de irrupción de nuevas crisis convulsivas e incremento de la frecuencia de las mismas o toxicidad tras sustitución por un genérico (Sachdeo & Belendiuk, 1987 ; MacDonald, 1987).

EFECTO PLACEBO E INVESTIGACIÓN CON PLACEBOS

La introducción del placebo en la investigación clínica constituyó un paso fundamental en el desarrollo del método experimental en medicina. Sin embargo, su utilización plantea serios problemas éticos. La palabra placebo viene del latín placere (complacer). Incorporada inicialmente en la liturgia católica, la palabra pasó luego a un contexto profano donde se utilizaba para describir la forma de actuar de cortesanos, aduladores y personas complacientes. En 1785 aparece su primera definición en el Motherby's New Medical Dictionary. Se le describía como método o medicina banal. En 1811 el Hooper's Medical Dictionary lo relaciona con toda medicación prescrita más para complacer al enfermo que para serle útil. En 1950, Berg, A.D. disocia los conceptos placebo y efecto placebo para describir el efecto que posee toda intervención terapéutica per se, más allá del efecto esperado y que se define como el cambio que se induce en la enfermedad de un paciente atribuible al carácter simbólico de la intervención terapéutica (de Abajo & Gracia, 1997). Sin embargo, aún hoy en día la palabra placebo generalmente se acompaña de una connotación negativa, pues es considerado propio de terapeutas deshonestos. Debe asumirse entonces que el efecto placebo es a menudo inevitable y hace parte integral del tratamiento ; las interacciones entre un terapeuta y su paciente pueden tener un profundo efecto en las percepciones de éste y las consecuencias de su respuesta al tratamiento. Se evidencia pues, la necesidad de conocer mejor las influencias del placebo y diseñar estudios controlados que sean relevantes al mundo real del tratamiento clínico (Weiner & Weiner, 1996).

El placebo por mecanismos no muy bien conocidos puede ocasionar respuestas de tipo terapéutico o efectos adversos. La respuesta o efecto placebo está constituida por percepciones subjetivas de los pacientes debido a su administración. Sin embargo existen estudios en los que se determinan parámetros objetivos como la medición de hormonas que se modifican tras la administración del placebo, lo cual podría explicarse por elevaciones de sustancias endógenas tras la estimulación o expectación del evento (recibir un píldora, p.ej.) (Weiner & Weiner, 1996). De todos modos, la respuesta al placebo es de corta duración (pocas semanas), como se demuestra en pacientes con patologías crónicas, donde se presenta una reaparición de la sintomatología al cabo de poco tiempo (Rabkin et al., 1990).

La relación médico-paciente puede ser de gran trascendencia no sólo para lograr la adherencia del paciente al tratamiento, sino para la consecución de mayores resultados (efecto placebo). La prescripción entusiasta del médico puede favorecer una mayor respuesta terapéutica. Las variaciones genéticas y fisiológicas pueden influir también en una mayor respuesta al placebo. Las mujeres y los pacientes de raza negra son más influenciables. Aspectos culturales, sociales y geográficos son igualmente determinantes, así como percepciones influenciadas por experiencias previas relevantes que llevan a una anticipación del efecto esperado (respuesta condicionada). Estudios controlados demuestran que dos cápsulas de placebo pueden ser más efectivas que una sola y que el color del medicamento también puede favorecer o desfavorecer la respuesta (Weiner & Weiner, 1996). En niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, se encuentra que un mayor porcentaje de ellos responden al placebo en comparación con los adultos, con tasas casi similares entre los que recibieron placebo y los que recibieron ADT (Puig-Antich et al., 1987 ; Geller et al., 1992).

Las reacciones adversas debidas al placebo (efecto nocebo) se presentan no sólo durante estudios farmacológicos, sino incluso en evaluaciones transversales de sujetos sanos que no consumen fármaco alguno en ese momento, como lo demuestran dos estudios realizados en estudiantes de la Universidad de Filadelfia en 1968 (donde sólo un 16% no había experimentado síntomas propios de efectos secundarios a medicamentos en las últimas 72 horas) (Reidenberg & Lowenthal, 1968) y en una universidad de Alemania en 1996 (donde sólo un 11% no presentaba sintomatología alguna). La presentación de síntomas era más común en sujetos con rasgos de personalidad específicos, mayor nerviosismo y mayor neuroticismo (Meyer et al., 1996). Los síntomas más frecuentes fueron : fatiga, incapacidad para concentrarse e irritabilidad, en el caso del primer estudio, y fatiga, congestión nasal y cefalea en el otro. Estos hallazgos sugieren la necesidad de caracterizar más estrechamente a los sujetos que hacen parte de investigaciones clínicas en fase I.

El placebo se utiliza en varias situaciones:

1. durante el período previo a la administración de fármacos ("período de lavado"), usualmente de 2 semanas.
2. como un control al medicamento en estudio (estudios comparativos doble-ciego).
3. después del tratamiento, en pruebas A-B-A (también llamadas N1 o estudios de caso) para determinar si la respuesta encontrada en un paciente particular es por el fármaco activo o por efecto de la evolución propia de la enfermedad (Weiner & Weiner, 1996).

Para que un experimento sea válido se requiere llevar a cabo un proceso de control o validez interna de la situación experimental que nos permita asegurar que el efecto sobre las variables dependientes es consecuencia de la manipulación de las variables independientes. Para ello se debe controlar la influencia de otras variables ajenas al experimento (que no sean de interés para el mismo). La validez interna se alcanza mediante la utilización de varios grupos de comparación (mínimo dos, uno experimental y otro de control) y la equivalencia de los grupos en todo, excepto en la manipulación de las variables independientes. Para lograr la equivalencia de los grupos se utiliza métodos como la asignación aleatoria, el apareamiento o la estratificación aleatorizada (Robinson & Prien, 1995).

Si la validez interna da cuenta de la confiabilidad de los resultados, la validez externa tiene que ver con qué tan generalizables son esos resultados a situaciones no experimentales y a otros sujetos o poblaciones. Depende que la muestra sea lo menos seleccionada posible, que las condiciones del contexto experimental no sean diferentes a la manera como se aplica regularmente el tratamiento, que no se administren tratamientos múltiples, especialmente si hay interacción entre un fármaco y otro, por ejemplo, y que los resultados puedan ser replicados. Desafortunadamente, varios estudios aleatorizados con psicofármacos han probado que la generalización de los resultados es limitada y que existe una gran discrepancia entre los hallazgos de los estudios y la rutina clínica. Licht et al. (1997), encontraron varias dificultades para la generalización de resultados de un estudio controlado aleatorizado con 27 pacientes maníacos quienes recibieron dos combinaciones de psicofármacos diferentes. Al comparar estos pacientes con los que habían sido excluidos encontraron que los pacientes no cooperativos suelen ser excluidos, que las diferencias entre los incluidos y los excluidos se daban en variables que afectan la respuesta, que algunos criterios de exclusión están relacionados con el desarrollo del episodio y que los pacientes refractarios están sobrerrepresentados.

Cuando se opta por la utilización del placebo (activo o inactivo) o de otro psicofármaco a comparar, pueden utilizarse diversos diseños para controlar el sesgo impuesto por la apreciación subjetiva del paciente y la evaluación condicionada del investigador. La utilización del placebo en el grupo control es preferible a la utilización de un psicofármaco estándar, ya que en este caso se presenta una gran dificultad para controlar los factores que no son específicos del tratamiento y la muestra debe ser muy grande para poder evaluar la hipótesis que un tratamiento no difiere del otro. El placebo activo es aquella sustancia con efectos farmacológicos irrelevantes para la entidad tratada, pero que puede reforzar la creencia sobre el poder de la medicación, alcanzándose respuestas mayores que las encontradas con un placebo inactivo. El efecto adverso del placebo activo puede interpretarse como un efecto terapéutico.

Los diseños experimentales que utilizan el placebo o un fármaco estándar para el grupo control pueden dividirse en:

• Ciego simple: Donde los participantes no conocen si están incluidos en el grupo experimental o en el control. El investigador si conoce ambos grupos. Estos estudios son poco confiables toda vez que el investigador, al conocer el tipo de tratamiento administrado al paciente, puede sesgar su evaluación y por lo tanto, los resultados.
• Doble ciego: Donde el investigador y los participantes no conocen a que grupo pertenece el sujeto. Se elimina así el sesgo del observador en el ciego simple y la posibilidad de errores tipo I (falsos positivos, o la alta proporción de respondedores al placebo) y tipo II (falsos negativos, debido a los no respondedores a la sustancia activa). Este tipo de estudios, útiles para establecer la eficacia de un medicamento, son difíciles de realizar ; imponen una carga a los pacientes quienes dan su consentimiento informado y saben que son sujetos de investigación, pero con la incertidumbre propia del estudio. Tales investigaciones son a menudo costosas y requieren una gran población de pacientes y de tiempo. Una modalidad en este tipo de estudios es el diseño cruzado o "cross-over", en el que los miembros de un grupo (p.ej. los que reciben una sustancia activa) pasan a asumir las funciones del otro grupo control (p.ej. los que reciben placebo) después de un período de experimentación. Este diseño permite reducir el tamaño de la muestra e incrementa el poder estadístico, pero se ve limitado por el "efecto secuencia", aquél efecto proveniente de la primera fase que persiste al iniciar la segunda. Se ha propuesto como el diseño apropiado para estudios de fase I donde se busca determinar los parámetros farmacocinéticos (Robinson & Prien, 1995).
• Triple ciego: Ni el sujeto, ni el observador, ni el que analiza los resultados conocen a que grupo pertenece el sujeto. Es el método que elimina más posibilidades de error, pero también el que más esfuerzo y costos requiere.

En estudios psicofarmacológicos la magnitud de los efectos tienden a ser modestos y la varianza es sustancial, haciendo difícil mostrar un efecto claro del tratamiento. Además, la duración del tratamiento (semanas o meses) y el curso variable y crónico de los trastornos psiquiátricos, imponen la realización preferencial de estudios doble-ciego, controlados con placebo de grupos paralelos. Cuando no sea posible utilizar placebo por razones éticas, un estudio de dosis fijas podría alcanzar una significativa confiabilidad, ya que una diferencia en la eficacia de las diferentes dosis podría interpretarse como respuesta al tratamiento.

Las experiencias de los pacientes, el reporte de síntomas físicos, la mejoría sintomática y los efectos adversos pueden ser influenciados por las expectativas y las actitudes de los pacientes que hagan parte de un estudio clínico. Las expectativas se refieren a los esquemas cognitivos que guían al paciente en la búsqueda y organización de la información. Las expectativas permiten el procesamiento de grandes cantidades de información, pero también pueden conducir a distorsiones del material recopilado. Las expectativas pueden comprometer la precisión con la cual los pacientes perciben y recuerdan datos interpersonales o incluso más objetivos. Incluso, pueden influenciar los pensamientos y el juicio de los investigadores. Las expectativas son el principal mecanismo que subyace al efecto placebo. El paciente puede selectivamente atender y reportar ciertos eventos consistentes con sus expectativas. El consentimiento informado puede ser en algunos casos la causa de tales expectativas, ya que el paciente es conciente de los efectos adversos esperables y podría incluso detectar la presencia del placebo ante la ausencia de los mismos. Además, las expectativas no medidas pueden contribuir al ruido (error de varianza) en el sistema, minimizando el poder para detectar los efectos verdaderos del fármaco (Swartzman & Burkell, 1998). Varios estudios en psiquiatría son ejemplo de la influencia de las expectativas en los resultados. En un estudio doble-ciego con Moclobemida se ha observó que la "afectividad negativa" (referida a veces como "neuroticismo") se asoció a respuestas placebo adversas (Davis et al., 1995).

Los pacientes e incluso los médicos y colaboradores de un trabajo clínico pueden usar los efectos adversos para develar el doble-ciego. Muchos estudios han mostrado como al final del proceso, los pacientes pueden determinar correctamente en que grupo se encontraban (Brownell, 1982). En diseños cruzados ("cross-over"), el impacto de las expectativas es aún más evidente, ya que el paciente puede detectar el cambio de un grupo a otro y responder de acuerdo a sus expectativas, especialmente si los datos a registrar son predominantemente subjetivos. Para evitar este inconveniente, los investigadores deberían evitar informar al paciente de la fecha de cambio de grupo, o incluso podrían informar que en algún momento se podría administrar un placebo sin precisar las características del diseño. Algunos autores han propuesto el modelo placebo-balanceado en el que es posible manipular las expectativas tanto como el agente farmacológico en estudio. Es posible evaluar estas características y usarlas como controles estadísticos, permitiendo caracterizar los subgrupos de pacientes que más se ha beneficiado de los elementos específicos del tratamiento y aquellos que son más dados a experimentar efectos adversos específicos e inespecíficos. Además se sugiere la utilización de escalas que permitan predecir la magnitud de las expectativas de los pacientes en estudio ; tal es el caso de la "Drug Attitude Inventory" diseñada específicamente para estudios con antipsicóticos y que permite predecir la adherencia de los pacientes con esquizofrenia. La "The Beliefs about Medicine Questionarie" puede ser utilizada en un mayor número de estudios. El use de placebos activos, que simulan los efectos adversos de los medicamentos activos, puede ser igualmente, una adecuada estrategia para controlar el efecto de las expectativas (Swartzman & Burkell, 1998). Una revisión de 75 estudios con antidepresivos entre 1958 y 1972, doble-ciego placebo controlados, mostró que los medicamentos fueron superiores al placebo en el 63% de los mismos (43 de 68 estudios), pero cuando se analizaron los estudios realizados con un placebo activo (Atropina), la superioridad se observó en 1 solo estudio de los 7 disponibles (14%). El autor sin embargo advierte que la Atropina puede tener efectos antidepresivos (Thomson, 1982). Estudios previos sugieren que las acciones colinérgicas a nivel central pueden jugar un papel en la depresión y que los anticolinérgicos pueden mejorar esta condición (Janowsky et al., 1972 ; Snyder & Yamamura, 1977).

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA DE LOS PSICOFÁRMACOS

La eficacia se refiere a la capacidad de una medida de servir a un propósito en condiciones controladas. La efectividad es lo mismo que eficacia, sólo que se refiere a las condiciones naturales (estudios naturalísticos de fase IV, por ejemplo, en el caso de los fármacos). La eficiencia hace referencia al máximo rendimiento logrado con el menor número de insumos o recursos disponibles.

Un fármaco (tratamiento) se considera eficaz cuando prolonga la vida de los pacientes o mejora la calidad de la misma. La eficacia no se mide por los efectos bioquímicos o biológicos, sino por la relación entre el beneficio clínico que produce un fármaco (tratamiento) en la población y los riesgo derivados de su uso. La eficacia clínica se documenta con estudios clínicos controlados que comparan una población de pacientes recibiendo el fármaco (grupo experimental) y otros que no lo reciben, reciben un placebo o un tratamiento diferente (grupo control). Se precisa una distribución al azar de los pacientes en los dos grupos de tratamiento previo consentimiento informado. La selección de los pacientes se establece a través de rigurosos criterios de inclusión y exclusión que definen la población del ensayo y su representatividad respecto a la población general. Los criterios de evaluación de la eficacia y la seguridad del fármaco en estudio hacen referencia a instrumentos (escalas) de evaluación o exámenes de laboratorio de indiscutida relevancia clínica y fácil determinación. El tamaño de la muestra se calcula para evitar dos tipos de error : a o falso positivo y b o falso negativo. Se acepta que el azar medido con a, sea el responsable del efecto observado en un 1% (p = 0.01) o 5% (p = 0.05). En otras palabras, la probabilidad de que el fármaco sea el responsable del efecto encontrado sería del 99% o 95%, respectivamente ; un resultado considerado estadísticamente significativo. La potencia del estudio hace referencia al error b, y es adecuada cuando el azar no tenga una probabilidad mayor del 10% a 20% de ocultar un beneficio del tratamiento experimental. La potencia sería entonces del 90% y 80%, respectivamente (Bertele & Garattini, 1997). Existen estrategias para disminuir la magnitud del error a y b. En el primer caso, la aleatorización de la muestra, en la asignación del grupo experimental o control, es eficaz. El poder, por otra parte, puede incrementarse aumentando la muestra o el tamaño del efecto. Aumentar la muestra es algo costoso y dispendioso, mientras la utilización de instrumentos de seguimiento altamente confiables o un mayor número de aplicaciones de estos, reduce las medidas de error y los costos (Leon et al., 1995).

La evaluación del impacto epidemiológico de la administración de psicofármacos se lleva a cabo mediante parámetros extractados de la epidemiología y de técnicas de análisis de la estadística. Estos conceptos pretenden ser sólo ilustrativos. Una mayor profundización del tema exige la consulta de textos especializados.

El riesgo se define como la probabilidad que los miembros de un grupo específico desarrollen un trastorno en particular durante un período determinado, y es calculado en forma de razón (1:100; 1:1000; 1:10.000 o 1:100.000). La expresión del cálculo del riesgo es la incidencia, proporción de casos nuevos de un trastorno específico en un grupo delimitado durante un período determinado. Para entidades de carácter crónico se utiliza el concepto de prevalencia, proporción de casos nuevos y viejos de cierto trastorno en un grupo delimitado y en un lapso de tiempo determinado. El factor de riesgo es el atributo evitable de un subgrupo de la población, que debido a ese factor presenta una mayor incidencia de un trastorno determinado en comparación con otros subgrupos. La identificación de factores de riesgo es fundamental para efectuar la llamada prevención primaria (la que se realiza antes de la aparición del trastorno) (Guerrero et al., 1981).

El riesgo relativo (RR) hace referencia a la razón existente entre el riesgo de los tratados / riesgo de los controles, o a la razón entre la incidencia de episodios en los tratados (et) y la incidencia de episodios en los controles (ec) [RR = et / ec] (Bertele & Garattini, 1997). En el caso de un tratamiento con un antidepresivo que reduzca del 15% al 5% el número de episodios suicidas durante un episodio depresivo mayor, se vería que el RR = (5/100) / (15/100) = 0.05 / 0.15 = 0.33. Esto significa que el riesgo de los pacientes tratados es del 33% con respecto al grupo control.

La reducción del riesgo relativo (RRR) se calcula mediante la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados en proporción a la incidencia de episodios entre los controles [RRR = (ec - et) / ec] (Bertele & Garattini, 1997). Para el ejemplo anterior, RRR = (0.15 - 0.05) / 0.15 = 0.10 / 0.15 = 0.66. La reducción del riesgo sería entonces del 66%.

La reducción del riesgo relativo absoluto (RRA) se obtiene de la diferencia entre la incidencia de episodios en los controles y la incidencia de episodios en los tratados [RRA = ec - et] (Bertele & Garattini, 1997). En el ejemplo, RRA = 0.15 - 0.05 = 0.10 (10%). Esto significa que de cada cien pacientes tratados, tendremos 10 episodios menos que en relación a los del grupo control. El número de pacientes que se deben tratar para evitar un episodio es el recíproco del RRA (1 / RRA). En el ejemplo : 1 / 0.10 = 10.

Los intervalos de confianza (IC) definen el rango en el cual el valor de la reducción del riesgo puede encontrarse en por lo menso un 95% de los casos si el ensayo fuese repetido varias veces. La determinación de riesgo, relativo o absoluto, guarda correlación con los intervalos de confianza. Los intervalos de confianza son estimados según la fórmula:

IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [ec (1 - ec) / nc + et (1 - et) / nt]}

donde nc y nt son el número de pacientes (aleatorizados) del grupo control y del grupo de tratamiento experimental. El 1,96 corresponde a las 2 desviaciones estándar (DE) que definen el área en la campana de Gauss que contiene el 95% de las probabilidades (Bertele & Garattini, 1997). Si el intervalo de confianza fuese determinado para un 99% (DE > 2.5), el valor sería de 2,576. Si asumimos el ejemplo mencionado y se tienen 150 pacientes en cada grupo:

IC95% = +/- 1,96 {raíz cuadrada de [0.15 (1 - 0.15) / 150 + 0.05 (1 - 0.05) / 150]}= +/- 0.067 o +/- 6.7%

Esto quiere decir que si se repitiese cien veces el ensayo clínico, en al menos un 95% se observaría un valor para RRA del 10% +/- 6.7 (entre 4.3% y 16.7%). Para disminuir el intervalo de confianza sería necesario aumentar el número de pacientes en cada grupo.

ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

La adherencia al tratamiento es definida como la extensión a la cual el paciente lleva a cabo el régimen de prescripción. La adherencia al tratamiento ("compliance") es fundamental para la adecuada evolución del tratamiento, para la prevención de efectos adversos por incremento, disminución o suspensión de la dosificación y para evitar las interacciones medicamentosas que puedan sobrevenir de la suspensión o adición de otro fármaco, contemplado o no por el prescriptor.

Existen varias razones por las que un paciente no se adhiere al tratamiento (Fawcett, 1995). Entre ellas se incluyen : 1) rechazo del paciente a tomar la medicación por la culpa que le produce el saberse enfermo de un trastorno psiquiátrico, 2) carencia de comentarios esperanzadores en torno al efecto terapéutico esperable con la medicación, 3) seguimiento insuficiente, pérdida de continuidad en el cuidado del paciente, 4) régimen de tratamiento complejo, 5) costos elevados de atención y medicación, 6) presencia de enfermedades crónicas, 7) síntomas comórbidos como ataques de pánico, ansiedad severa, abuso de drogas o alcohol, 8) percepción de los efectos terapéuticos en forma inapropiada (pensar que los medicamentos prescritos pueden ser susceptibles de abuso o dependencia, 9) no hacer énfasis en la importancia de la toma consistente de la medicación, 10) carencia de una relación empática entre el médico y el paciente, 11) medicaciones que deben fraccionarse en varias tomas al día, 12) efectos adversos intolerables.

Varias estrategias se han diseñado para mejorar la adherencia del paciente al tratamiento (Lin et al., 1995 ; Kaplan, 1997): 1) educar a los pacientes acerca de la naturaleza de los trastornos psiquiátricos, instruir sobre los mecanismos de acción de los psicofármacos y sobre el tiempo necesario para lograr la recuperación del episodio actual y para mantener el efecto profiláctico sin mayores riesgos de recurrencia, 2) hacer énfasis en la toma puntual y constante de la medicación, 3) discutir con el paciente tratamientos alternos, 4) darle relevancia a la creación de una relación empática con el paciente, 5) advertir sobre el tiempo indispensable para la aparición de los efectos terapéuticos, 6) insistir en el mantenimiento de la ingesta de la medicación a pesar de la recuperación de los síntomas, 7) crear un clima de confianza para que el paciente se sienta autorizado a consultar cualquier duda con su médico.