Bases moleculares de la Psicofarmacología (Noradrenalina)

Estructura química de la Noradranalina.

1. Vías:

origen: locus coeruleus (en el dorso protuberancial), bulbo y protuberancia (núcleo motor del vago y tracto solitario)

proyección: núcleo supraóptico y núcleos periventriculares del hipotálamo, tálamo, neocorteza, telencéfalo basal, formación reticular, cerebelo y médula espinal.

2. Síntesis:

La dopamina es transformada en noradrenalina por la enzima beta-hidroxilasa en el interior de las vesículas presinápticas.

3. Receptores:

1. beta1 y beta2: alta concentración en neuronas. Ligados a proteínas Gs.
2. alfa1B y alfa1D: Ligados a proteína Gp.
3. alfa1A: Ligado a proteína Gi/Go, incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal
4. alfa2: Acoplados a proteínas Gi. Inhiben la liberación de NA en las terminales nerviosas.

4. Transportador:

El transportador de noradrenalina es una proteína de membrana con 12 dominios intramembranales que permite la recaptación presináptica de noradrenalina y de dopamina. Curiosamente, la dopamina es el mejor sustrato para este transportador. La [3H]Nisoxetina es un potente agente selectivo utilizado para marcar los sitios de transporte de la noradrenalina. Alta densidad de este compuesto se ha observado en regiones del cerebro de rata que contienen una alta densidad de somas o terminales noradrenérgicas como el locus coeruleus y los núcleos hipotalámicos. Estudios con anticuerpos para el transportador confirman su presencia en membranas axonales y dendríticas (cerca a los sitios de liberación y respuesta). Un locus genómico humano para el transportador de noradrenalina ha sido identificado en el cromosoma 16q12.2 (Barker & Blakely, 1995). Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de NA ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser desaminado por la MAO mitocondrial axoplásmica.

5. Acciones:

Participa en el sistema de control sueño-vigilia, humor exaltado, disminución de la conducta agresiva, incremento de la memoria y el aprendizaje (pico de acción = 3 p.m.). Una moderada activación del locus coeruleus (LC) se acompaña de un procesamiento óptimo de la información, mientras altas tasas de disparo pueden llevar a un pobre desempeño en circunstancias que requieren atención sostenida. Lesiones de las proyecciones ascendentes desde el LC permiten concluir que una baja actividad del LC puede promover la atención a lo contextual, mientras una actividad elevada puede facilitar la atención sostenida (Foote & Aston-Jones, 1995).

6. Patología:

Se han encontrado alteraciones en los niveles sinápticos y en las tasas de disparo de las células del LC en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, manía y depresión (se ha mencionado que las alteraciones endocrinas dependen del factor liberador de corticotropina [CRF] el cual puede causar permanente activación del LC llevando a una alteración en la respuesta a estímulos sensoriales breves). Por otro lado, el estrés agudo incrementa la tasa de disparo de las neuronas noradrenérgicas del LC, disminuye el contenido de noradrenalina (NA) en el cerebro e incrementa el nivel extracelular de NA. Tras una exposición crónica al estrés, los niveles de NA cerebral se incrementa debido a un cambio compensatorio consistente en un incremento en la síntesis de NA (más que en su liberación). Adicionalmente, el estrés incrementa la expresión de la tirosina hidroxilasa en los cuerpos celulares del LC. La NA también participa en la actividad modulatoria del dolor y la analgesia. La activación del LC se ha asociado a la antinocicepción por sus proyecciones a la médula espinal y los receptores alfa2. Todas las drogas (de abuso) afectan la descarga del LC, tal es el caso de la nicotina, la cocaína, los anfetamínicos (inicialmente depletando NA y luego inhibiendo la descarga a través de autoreceptores alfa2, si se administran dosis elevadas) (Valentino & Aston-Jones, 1995).

La noradrenalina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el control del ciclo sueño-vigilia, exaltación del ánimo, incremento de la memoria y el aprendizaje. Las neuronas noradrenérgicas tienen su soma (cuerpo) a nivel del locus coeruleus, un núcleo ubicado en una porción del tallo cerebral llamada protuberancia. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como la corteza, la región límbica, la formación reticular y la médula espinal.

La noradrenalina es sintetizada a partir de la dopamina por la enzima beta-hidroxilasa, en el interior de las vesículas presinápticas.

La noradrenalina se une a varios tipos subtipos de receptores alfa y beta. Los receptores beta 1 y beta 2 se encuentran en altas concentraciones a nivel de neuronas postsinápticas del sistema nervioso central (SNC); los receptores alfa1A incrementan los niveles de Ca++ intraneuronal y favorecen la liberación de neurotransmisores, mientras los receptores alfa2 se comportan como autoreceptores e inhiben la liberación de noradrenalina en las terminales nerviosas.

La noradrenalina es recaptada por un transportador que se encuentra en la mayor parte de las terminales nerviosas del sistema noradrenérgico. Cerca de un 80% de la noradrenalina captada por el transportador de noradrenalina ingresa a las vesículas presinápticas para ser reutilizada, dejando sólo un 20% para ser destruido por la MAO ubicada en la neurona presináptica.