Bases moleculares de la Psicofarmacología (Dopamina)

Estructura química de la dopamina.

1. Vías:

origen: mesencéfalo (área tegmental ventral y sustancia nigra).

proyección: Los receptores del sistema dopaminérgico se encuentran en regiones cerebrales que hacen posible el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal.

El sistema de clasificación tradicional reconoce cuatro grandes vías de proyección mencionadas abajo. Sin embargo, algunos autores piensan que el mismo no es apropiado y afirman que diferentes subsistemas dopaminérgicos son responsables de las inervaciones dopaminérgicas de áreas corticales y mesolímbicas bien definidas. Así, células de la sustancia nigra se proyectan no sólo al striatum, sino también a ciertos sitios corticales y mesolímbicos. Las neuronas del área tegmental ventral, por su parte, contribuyen a la inervación dopaminérgica estriatal (Roth & Elsworth, 1995).

1. sistema nigroestrial: Las neuronas A8 (formación reticular mesencefálica) y A9 (pars compacta de la sustancia nigra) establecen conexiones sinápticas con caudado, putamen, núcleo amigdaloide central. Existen dos vías nigroestriales: directas (D1, mediadas por taquicininas) que van al segmento interno del globus pallidus, y las indirectas (D2, mediadas por encefalinas), que van al segmento externo (Wilcox & González, 1995; Mansour, 1995).
2. sistema mesolímbico: Las neuronas A10 (mesencéfalo y área tegmental ventral) hacen conexiones sinápticas en núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, estría terminalis, septum lateral y regiones de la corteza cerebral frontal, entorrinal y cíngulo (Lindvall et al., 1974).
3. sistema mesocortical: Las proyecciones mesocorticales no procesan información por sí mismas, están involucradas en la cognición y modulación de los mecanismos de motivación y recompensa por medio de la disminución de señales débiles y la potenciación de señales fuertes (incremento del rango entre señal y ruido) (Spitzer, 1996).
4. sistema tuberoinfundibular: Permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas A12 que van del núcleo arcuato del hipotálamo a la cara externa de la eminencia media en los vasos portales hipotálamo-hipofisiarios. El sistema incertohipotalámico (diencéfalo) modula aspectos de la función hipotalámica a través de neuronas A11 (hipotálamo dorsal periventricular caudal), A13 (zona incerta del hipotálamo), A14 (hipotálamo periventricular rostral) y A15 (región periventricular del hipotálamo y núcleo hipotalámico supraóptico) (Mansour, 1995).

2. Síntesis:

El proceso de síntesis de la dopamina y las catecolaminas se realiza a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas dopaminérgicas por difusión facilitada; la hidroxilación de la tirosina, por la acción de la enzima tirosina-hidroxilasa (TH), lleva a la formación de L-dopa, que es a su vez descarboxilada a dopamina en las vesículas presinápticas (McGonigle & Molinoff, 1994). El exceso en el almacenamiento de dopamina inhibe la TH. El exceso de liberación sináptica de dopamina estimula la acción de la TH e incluso induce la producción de nuevas enzimas en el soma neuronal. Una característica de las neuronas dopaminérgicas es que ellas pueden liberar la dopamina no sólo de las terminales presinápticas, sino también de los cuerpos celulares y las dendritas (Geffen et al., 1976). .

3. Receptores:

Existen 5 categorías de receptores dopa conocidos: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta (Jenner, 1995).

• Dopa 1 (D1): Asociados con el estímulo de la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gs). Se ha detectado RNAm para receptores D1 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens, giro dentado ventral, núcleo supraquiasmático del hipotálamo, cerebelo, amígdala y capas V y VI del neocortex. Adicionalmente se han encontrado receptores D1 en áreas donde no detecta RNAm para los mismos, (globus pallidus, núcleo subtalámico y sustancia nigra [pars reticulata]) lo que sugiere un mecanismo transportador del receptor de sus células de origen a las áreas terminales (Mansour, 1995). Adicionalmente, los receptores D1 se encuentran en mayor densidad, en una distribución no homogénea, en las porciones dorsomedial y ventrolateral del caudado-putamen, en la porción rostral del núcleo accumbens y en las capas profundas (V y VI) del neocortex. Es bloqueado por compuestos tipo Butirofenonas y Difenibutilpiperidinas por su distribución similar a la de receptores D2, pero sin comportarse como autoreceptor. Se ha identificado una gran colocalización de receptores D1, D2 en el caudado-putamen y el núcleo accumbens (Surmeier et al., 1992). Los receptores D1 son responsables de mantener los D2 en un estado de desensibilización (Clarck & White, 1987). Este control parece estar perdido en psicosis. Esta interacción se ha utilizado para el diseño de fármacos para la enfermedad de Parkinson, ya que la L-dopa a bajas dosis estimula receptores D1 incrementando el efecto de agonistas D2 tipo Lisuride. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1 (Seeman & Van Tol, 1994). Existe la sospecha que hay otros receptores D1 (subtipos) y que podrían no usar la adenilciclasa en la misma forma o utilizar otro transductor.
• Dopa 2 (D2): Inhiben la adenilciclasa sensible a dopamina (proteína Gi). Se han detectado niveles de RNAm del receptor D2 en caudado-putamen, tubérculo olfatorio, núcleo accumbens e hipófisis y en sustancia nigra y área tegmental ventral, sugiriendo su localización tanto en membrana postsináptica como presináptica (Nagy et al., 1978). También se encuentran a nivel del hipocampo, hipotálamo lateral y medial, núcleo interpeduncular y sustancia gris periacueductal. Los receptores D2 se distribuyen en una forma no homogénea en el caudado-putamen, con mayores niveles en la porción dorsolateral rostral (de allí su asociación con funciones motoras más que con funciones límbicas propias de la porción central de estos núcleos). Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos y en menor grado por dibenzodiacepinas. La Clozapina y Raclopride tiene 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que Haloperidol. Los autoreceptores hacen parte de esta subfamilia ejerciendo una retroalimentación negativa en la neurona presináptica por una alteración en la cinética de la TH o por disminución del umbral de despolarización (Wilcox & González, 1995). Existen cinco variantes para el receptor D2 (A, S, C, D2 corto y D2 largo) presentes hasta en un 4% de la población como consecuencia de múltiples intrones en el gen para el receptor D2. Sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas para la unión a agonistas o antagonistas (Seeman & Van Tol, 1994). Con la administración repetida de Haloperidol se produce un "up-regulation" de los receptores D2 en ratas, principalmente de la variante D2 corto (Arnauld et al., 1991).
• Dopa 3 (D3): Localización casi selectiva en áreas límbicas como estría terminalis, islas de Calleja, núcleo accumbens, caudado-putamen ventral, hipotálamo (núcleo mamilar medial), lóbulos 9 y 10 del cerebelo, amígdala e hipocampo (su estimulación puede llevar a síntomas psicóticos). Estas áreas reciben proyecciones del área tegmental ventral y son parte del tracto dopaminérgico mesolímbico. Tienen una afinidad por la dopamina 10 a 100 veces mayor que los receptores D2 (Owens & Risch, 1995). Los fármacos que bloquean tales receptores (Quinpirole, p.ej.) podrían llevar a un efecto antipsicótico con menores efectos extrapiramidales que los antipsicóticos convencionales con un rango de unión D2/D3 bajo (Haloperidol tiene un rango de afinidad de 10 a 20, mientras la Clozapina de tan sólo 2 a 3.
• Dopa 4 (D4): Exhibe una menor o igual afinidad por agonistas o antagonistas dopaminérgicos que el receptor D2. Se encuentra una gran densidad de estos receptores en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. Seeman et al. reportaron que en sujetos esquizofrénicos los receptores D4 se encuentran en una proporción 6 veces mayor a nivel del striatum que en los sujetos con enfermedad de Parkinson, lo que sugiere una menor posibilidad de provocar efectos extrapiramidales por los fármacos que actúan sobre ellos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con D2 (Seeman et al., 1993). La corteza frontal, el hipotálamo, el hipocampo, las islas de Calleja y el bulbo olfatorio son áreas en las que el RNAm de receptores D4 se encuentra en gran cantidad (Owens & Risch, 1995). Los receptores D4 también poseen muchas variantes en humanos (D4.2 a D4.10) cada una consistente en una o más repeticiones de 16 aminoácidos a nivel de la tercera asa citosólica (Van Tol et al., 1992). La Clozapina exhibe las mismas constantes de disociación para todas la formas de D4. Existe sin embargo una mutación en el receptor D4 en un 10% a 13% de africanos, caribeños y afroamericanos. Esta mutación resulta en un receptor menos sensible tanto a la dopamina como a la Clozapina. Una deleción de este receptor (de la secuencia Ala-Ser-Ala-Gly) ha sido asociada con una variante del trastorno de Tourette (Seeman et al., 1994 ; Mansour, 1995).
• Dopa 5 (D5): Perfil de unión al neurotransmisor similar a receptores D1, pero con una afinidad 10 veces mayor por dopamina; también utiliza el sistema de segundo mensajero del AMPc y adenilciclasa. Se encuentra en altas concentraciones a nivel del hipocampo, giro dentado y el núcleo parafascicular del tálamo y bajas concentraciones en la corteza y el striatum de ratas (Owens & Risch, 1995). Han sido descritos pseudogenes para el receptor D5, pero no parecen ser funcionales. La localización de receptores D5 en el núcleo parafascicular sugiere un rol integrativo, ya que éste recibe proyecciones aferentes de la sustancia nigra y emite proyecciones (eferentes) al striatum.

4. Transportador:

Dos tipos de transportadores de dopamina han sido identificados (Amara, 1992): uno está localizado en las vesículas de almacenamiento y es importante en la captación de catecolaminas para su almacenamiento. El otro está localizado en la membrana presináptica y es responsable de la captación (recaptación) del neurotransmisor liberado al espacio sináptico. La noradrenalina es también un sustrato del transportador. Consiste en una proteína de membrana que la atraviesan 12 veces y funciona como contratransportador sin la necesidad de hidroxilar una molécula de ATP. El influjo del neurotransmisor está ligado al contratransporte de Na+ y Cl-. La cocaína se une a los transportadores de dopamina y noradrenalina inhibiendo la captación de las catecolaminas y aumentando sus niveles en el espacio sináptico (Ritz et al., 1987).

5. Acciones:

Humor exaltado, marcada activación comportamental, conducta agresiva y sexual, emésis, sueño de ondas lentas, funciones vegetativas y afectivas, coordinación de movimientos. Muchas de estas acciones dependen de la colocalización de las neuronas dopaminérgicas con las neuronas de otros neurotransmisores, o dependen de la presencia moduladora de receptores de otros neurotransmisores en el soma dopaminérgico. Las neuronas GABAérgicas se encuentran en el núcleo arcuato del hipotálamo y en las células periglomerulares del bulbo olfatorio, mientras las neuronas glutamaérgicas colocalizan con las dopaminérgicas en el cerebro medio. Los receptores nicotínicos, GABA-A, GluR1 (AMPA), 5-HT2C, NK1 (sustancia P), CCK-A y CCK-B, mu y kappa y receptores glucocorticoides se encuentran en gran cantidad en las células dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia nigra y en el área tegmental ventral (Deutch & Bean, 1995).

6. Patología:

Disminuye en la vejez, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson; aumenta en la enfermedad de Huntington y esquizofrenia (aumento de receptores D2 e incremento de HVA en LCR cuando están presentes los síntomas psicóticos positivos).

La dopamina es un neurotransmisor involucrado en funciones como el pensamiento, la toma de decisiones y el movimiento corporal. También participa en la exaltación del ánimo, en la activación comportamental, en la conducta agresiva y en la conducta sexual. Las neuronas dopaminérgicas tienen su soma (cuerpo) en varios núcleos ubicados en una porción del tallo cerebral llamada mesencéfalo. Estos núcleos se denominan área tegmental ventral y sustancia nigra. Estas neuronas poseen axones que se proyectan a diferentes regiones cerebrales como:

1. los ganglios basales (striatum) que tienen que ver con la modulación de los movimientos corporales y que se ve comprometido en la enfermedad de Parkinson (sistema nigroestriatal).
2. el sistema límbico relacionado con la expresión y experimentación de sentimientos y emociones (sistema mesolímbico).
3. la corteza cerebral, involucrada en el pensamiento y control de las emociones (sistema mesocortical)

Adicionalmente, las vías dopaminérgicas hacen parte del sistema tuberoinfundibular que permite la interrelación de estructuras encefálicas con el sistema endocrino a través de neuronas que van desde el hipotálamo hasta la hipófisis.

La dopamina es sintetizada a partir de la fenilalanina de la dieta, que luego de ser transformada en tirosina, es incorporada en las terminales nerviosas y convertida en L-dopa. La L-dopa, a su vez, es convertida a dopamina por la enzima dopadescarboxilasa en las vesículas presinápticas.

La dopamina se une a varios tipos de receptores: D1-D5. Para tener en cuenta: Los receptores D5 son similares en su mecanismo de acción a los D1, y los receptores D3 y D4 a los D2. La unión de la dopamina a sus receptores es rápida y corta.

• Los receptores D1 son responsables de mantener a los receptores D2 en un estado de desensibilización. Este control parece estar perdido en los trastornos psicóticos. En esquizofrenia no se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial efecto antipsicótico de agonistas D1.
• Los receptores D2 se encuentran en gran cantidad a nivel del sistema límbico, los ganglios basales y la hipófisis. Son bloqueados por la mayoría de antipsicóticos clásicos como el Haloperidol, lo que explica los efecto adversos producidos por estos medicamentos: apatía, extrapiramidalismo y galactorrea, respectivamente. Los antipsicóticos atípicos como la Clozapina y la Olanzapina tienen 3 a 10 veces menor apetencia por receptores D2 que el Haloperidol.
• Los receptores D3 se localizan en forma casi selectiva en áreas límbicas.
• Los receptores D4 se han encontrado en gran cantidad en los tejidos cerebrales de pacientes esquizofrénicos. La Clozapina interactúa con el receptor D4 en una proporción 10 veces mayor que con el receptor D2.
• Los receptores D5 tienen un perfil de unión similar al de los receptores D1.